Interpretação clínica

• Mulher de 51 anos, em menopausa há 1 ano, com fogachos importantes, que atrapalham os seus afazeres do dia a dia. Teve episódio de trombose venosa na perna direita há 6 anos, fazendo terapia com anticoagulante (warfarina) por 1 ano. Atualmente, sem medicações. Está preocupada com os efeitos colaterais dos hormônios e gostaria de sua orientação.

Revendo

Um dos efeitos colaterais mais freqüentes da terapia de reposição hormonal é o sangramento genital, que ocorre principalmente no período de descanso da reposição com estrogênios e progestogênios cíclicos e quando o estrogênio é contínuo mas a progesterona, cíclica. No entanto, o sangramento também pode ocorrer com esquemas de reposição com ambos os hormônios contínuos, embora isso seja mais raro.

Quando ocorre, o sangramento costuma ser menos intenso do que a menstruação normal do menacme da paciente em questão, tendendo a diminuir com o decorrer do tratamento, e não traz maiores conseqüências, devendo-se esclarecer à usuária para não se preocupar, pois normalmente ela associa o sangramento genital pós-menopausa ao medo de câncer ginecológico. Algumas pacientes não desejam ter sangramento genital tipo menstruação e para essas pacientes deve-se preferir a reposição com estrogênio e progestogênio contínuos.

O tratamento prolongado com estrogênios sem oposição progestagênica aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia endometrial, com maior chance de ocorrer adenocarcinoma de endométrio. Dessa forma, o uso exclusivo de estrogênio deve ser reservado apenas para as pacientes histerectomizadas. O risco de câncer de endométrio depende da dose e do tempo de tratamento. O uso de progestogênio impede o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e, com isso, diminui o risco de câncer de endométrio.

Ação sobre o tecido mamário - Os estrogênios estimulam a proliferação ductal mamária, devendo também estimular o desenvolvimento dos ácinos, pelo menos em altas concentrações. A atuação da progesterona se dá no desenvolvimento lóbulo-alveolar.
Existem relatos de desenvolvimento de cistos ou doença fibrocística mamária em mulheres pós-menopáusicas com terapia de reposição hormonal, havendo melhora com a suspensão do tratamento. Também pode ocorrer mastalgia, que tende a ser aliviada com o decorrer do tratamento.

Com relação ao câncer de mama, não há consenso na literatura médica até o momento sobre o uso de estrogênios e o risco de desenvolvimento de câncer de mama. Foram realizados vários estudos, alguns dos quais concluíram haver aumento do risco sob essas condições e outros, o contrário. Saiba mais

Intolerância a glicose - Em geral aceita-se que os estrogênios podem produzir alterações da tolerância normal à glicose oral, com aumento da insulinemia. Entre tanto, a estrogenioterapia de reposição com hormônios naturais não está contra-indicada no climatério de pacientes diabéticas sem complicações vasculares.

Sistema digestivo - Algumas mulheres queixam-se de náuseas e vômitos.
Podem ocorrer elevações de enzimas hepáticas, embora não tenham sido descritas lesões hepáticas nas mulheres em uso de terapia de reposição hormonal.

Referência:

González-Merlo J. Ventajas e inconvenientes del tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia. Indicaciones y contraindicaciones. In: Palacios S, ed. Climaterio y Menopausia. Madrid: Mirpal, 1993;241.

Interpretação clínica

Senhora de 52 anos, casada, mãe de 3 filhos e avó de 4 netos, vem ao consultório médico queixando-se de irritabilidade, insônia, com sonhos vívidos, ansiedade e principalmente esquecimento fácil. Os sintomas iniciaram-se há 2 anos com a parada da menstruação, e tem se agravado nos últimos 6 meses. “Últimamente, tem sido muito “cobrada” pelos filhos que a acham muito distraída e “briguenta”. Não sabe o que está acontecendo, sempre foi uma pessoa alegre, disposta, brincalhona. Seus exames clínicos têm sido normais, a ponto de nunca usar medicamentos. Tem engordado e os exames ginecológicos estão normais. Nos últimos 2 anos as taxas hormonais têm apresentado uma discreta elevação dos hormônio luteinizante (LH) e progesterona, e queda dos estrogênios. Não tem feito terapia de reposição hormonal (TRH). Não tem antecedente de Câncer de Mama ou ginecológico, porém existem vários casos de infarto na familia, inclusive sua mãe.

Este caso nos incita a estudar as funções dos hormônios femininos nas funções cerebrais, tanto de memória, como de sociabilidade.

A hipófise; hipotálamo; sistema límbico; locus coeruleus e córtex cerebral são áreas do cérebro envolvidas tanto na memória como nas atividades emocionais. Nesta áreas foram encontrados grande quantidades de receptores celulares de esteróides sexuais, e evidentemente, a natureza não distribuiria estes receptores se eles não exercessem ações específicas nestas áreas.

Estudos têm demonstrado que a adição de estrogênio a culturas in vitro de neurônios diferenciados da amígdala e do hipotálamo prolongam as suas sobrevidas. Assim, os estrogênios podem atuar diretamente no neurônio, promovendo a sua sobrevida ou estimulando a produção neuronal de um fator neurotrófico. Um destes fatores é o fator de crescimento neuronal (NGF), produzido por neurônios colinérgicos que originam-se nos núcleos do prosencéfalo basal. Estes núcleos são as principais fontes de inervação colinérgica do hipotálamo, hipocampo, sistema límbico e córtex cerebral. Este sistema colinérgico está envolvido na maioria das funções da memória.

As áreas grísea periaquedutal e a tegmentar ventral estão relacionada com as manifestações comportamentais. A amigdala (também chamada de complexo amigdalóide é o “botão de disparo” das reações emocionais. O hipotálamo e o troncoencefálico respondem pelas manifestações fisiológicas.

Diante das ações estrogênicas sobre o SNC, podemos imaginar que o climatério, caracterizado pela falência progressiva da função ovariana, acarretará várias e, às vezes, profundas alterações, num espectro que vai desde depressão e diminuição da capacidade cognitiva até quadros que envolvemos reflexos sensomotores, o equilíbrio, o parkinsonismo e a demência senil do tipo Alzheimer.

Os neurônios deste sistema colinérgico são os que sofrem as primeiras e mais pronunciadas alterações degenerativas vistas no desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Um forte argumento em favor do papel dos estrogênios na expressão desta patologia pode ser inferido examinando-se a sua epidemiologia. A incidência da doença é maior em mulheres do que em homens (1,5 a 3 vezes maior) e atinge preferentemente mulheres acima de 65 anos.

A chance de uma mulher que teve enfarte do miocárdio desenvolver a doença de Alzheimer é cinco vezes maior do que as que não tiveram enfarte. Como a doença cardiovascular na mulher é considerada uma expressão da deficiência estrogênica, a demência associada pode também ser uma expressão deste déficit estrogênico.

As pacientes obesas são menos propensas a desenvolver a doença de Alzheimer, e este fato pode estar relacionado com a maior produção extra-ovariana de estrogênios que ocorre no tecido adiposo.

Estes estudos demonstram que esta paciente tem necessidade de fazer a TRH para controlar os seus infortúnios.

Veja - Memória: Aspectos anatômicos e fisiológicos

Referências:

Fernandes CE, Pereira Filho AS - Climatério: Manual de Orientação Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasco).

Kaster S, Ungerleider LG - Mechanisms of visual attention in the human cortex. Annual Reviews of Neuroscience 2000,23:315-341.

Lent R - Cem Bilhões de Neurônios: Conceitos Fundamentais de Neurociência. São Paulo, Editora Atheneu 2001

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, et al Cap 24. Cognition. In LaMantia AS & McNamara JO - Neuroscience Sinauer Associates, Sunderland, EUA 1997,p.465-482.

 Recordando

No período do climatério feminino, usualmente começam a surgir alterações no ciclo menstrual, como hipermenorréia, ou oligomenorréia e amenorréia. Nessa fase, as ovulações tornam-se menos freqüentes e, em decorrência das alterações funcionais do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, poderão ocorrer cistos foliculares. Ao aproximar-se da menopausa, os ovários vão reduzindo de volume, não respondendo à estimulação das gonodotrofinas e apresentando redução progressiva na síntese estrogênica, associada à elevação dos pulsos e níveis de hormônio folículo estimulantes (FSH) e Luteinizante (LH) produzidos pela hipófise.

Fisiopatogênese da falência ovariana

O folículo ovariano é a unidade funcional dos ovários. São agrupados no decorrer da embriogênese na região cortical dos ovários entre 6 a 8 milhões, e contém em seu interior o ovócito em divisão meiótica. Além do ovócito, estão presentes grupos celulares diferenciados, chamados de células da teca e da granulosa, e são responsáveis pela esteroidogênese, que se inicia nas células da teca, pela ação do hormônio luteinizante que converte o colesterol em androgênios (androstenediona e testosterona), que por sua vez, se difundem nas células da granulosa onde, por ação do hormônio folículo estimulante, se convertem em estrogênios. (principalmente estradiol - E2). Os androgênios que atingem a circulação são convertidos perifericamente em estrona (E1) .

O número de folículos envolvidos neste processo vai diminuindo a medida que avança a idade da mulher, provocando um declínio da fertilidade e nas taxas de estrogênios, entre outros hormônios, provocando assim uma elevação nos níveis de séricos de FSH, antes ainda do instalação da menopausa.

Com o esgotamento desta população, observa-se o desaparecimento das células da granulosa e consequentemente da conversão dos androgênios em estrogênios, e a incorporação das células da teca ao estroma ovariano, o que sob ação do LH mantém a produção de androgênios, principalmente a androstenediona.

Com a falência ovariana, a esteroidogênese acontece por conversão periférica (principalmente no tecido gorduroso) dos androgênios em estrona, que apresenta uma resposta biológica bem inferior ao estradiol, e em níveis insuficientes para manter a homeostase endócrina feminina.

Esta queda repercute de maneira importante sobre os tecidos e órgãos que contenham receptores para os estrogênios, provocando alterações funcionais e anatômicas dos mesmos, como também, influenciando inúmeros processos metabólicos que necessitem de sua presença para a sua realização. Levando ao aparecimento e/ou agravamento de obesidade, dislipidemia, doenças cardiovasculares, osteoporose e perda da função cognitiva.

Referência:

Fernandes CE, Pereira Filho AS - Climatério: Manual de Orientação Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasco)