11 - nov

Resistência à insulina – Síndrome plurimetabólica

Categoria(s): Bioquímica, Cardiogeriatria, Endocrinologia geriátrica, Nutrição

Resistência à insulina – Síndrome plurimetabólica

A síndrome plurimetabólica, ou simplesmente, síndrome metabalólica é  definida pela Organisação Mundial da Saúde pelo seguinte conjunto de componentes: 1. Regulação alterada da glicose ou diabetes e/ou resistência à insulina; 2. pressão arterial sistêmica elevada (maior que 140/90 mmHg); 3.  aumento dos triglicérides (acima de 150 mg/dL); 4. obesidade central (relação cintura-quadril maior que 0,90 para os homens e 0,85 para as mulheres)e 5.  microalbuminúria (excreção maior que 15 microgramas/minuto). O denominador da síndrome é representado pela resistência a insulina, que constitui o seu mecanismo fisiopatológico básico.

Fisiologia da insulina

A insulina exerce várias ações sobre muitos tipos de células, mas o principal sinal regulador para sua liberação é a concentração plasmática de glicose. Ou seja, quando existe muita glicose circulante ocorre uma sinalização para as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas, e, esta produz e libera insulina na circulação. Esta insulina, colocará a glicose no interior de todas as células do corpo, que necessitam de energia rapidamente, exceto o cérebro, que consome cerca de 80% da glicose utilizada em repouso no estado de jejum, mas a captação não é regulada pela insulina. Porém, o cérebro depende criticamente da manutenção dos níveis normais de glicose sangüínea. Quando os níveis de glicose caem, no sinal leva à diminuição da produção de insulina.

Transportadores de glicose (GLUTs) – A insulina exerce seus efeitos biológicos através da ligação a um receptor na superfície da célula alvo. O receptor de insulina é uma glicoproteína que consiste de duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta, que são parcialmente intracelulares. GLUT-1 está envolvido na captação de glicose basal e da glicose não mediada pela insulina em muitas células; GLUT-2 é importante na célula beta da ilhota, onde é um pré-requisito com a glicocinase, para a percepção da glicose; GLUT-3 está envolvido na captação não mediada pela insulina da glicose no cérebro; GLUT-4 é responsável pela captação de glicose estimulada pela insulina nos músculos e tecido adiposo.

Internalização – Após a ligação da insulina a seu receptor, o complexo insulina-receptor é internalizado através da invaginação pela membrana circulante para formar um “endossoma”. Os receptores são reciclados para a supefície celular, mas a insulina e degrada em lisossomas.

Produção de insulina – O mecanismo através do qual a glicose estimula a liberação de insulina envolve a entrada na célula beta do pâncreas via receptor GLUT-2, que está associado à enzima glicocinase. A fim de que a liberação de insulina ocorra, a glicose deve ser metabolizada no interior da célula beta, via glicólise, para produzir ATP. Isso faz com que ocorra o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao ATP, causando despolarização, o que leva, a um influxo de ions de cálcio, desencadeando a translocação dos glânulos e a exocitose. Os fármacos sulfoniluréias atuam de maneira similar no tratamento dos diabéticos.

Resistência à insulina - A resistência à insulina é definida como uma captação defeituosa de glicose face às concentrações elevadas de glicose e insulina no plasma dos pacientes.

A sensibilidade celular à insulina é determinada não apenas pelo número e afinidade dos receptores de insulina, mas também pelo estado funcional das vias de sinalização intracelulares que transduzem a ligação da insulina aos vários efetores (eg, transporte, fosforilação e oxidação de glicose, síntese de glicogênio, lipólise e troca de íons). Portanto, uma redução maciça no número de receptores de insulina ou a presença de altos títulos de auto-anticorpos circulantes antiinsulina ou anti-receptor de insulina, está associada com uma forma de resistência à insulina que é generalizada e extrema.

Freqüentemente, a resistência celular à glicose é causada por um mau funcionamento da maquinaria de transdução dos sinais. Os diversos efetores insulínicos são, pelo menos em parte, independentes entre si. Conseqüentemente, a resistência celular à insulina pode ser de qualquer grau e é geralmente incompleta, ou específica de uma determinada via.

A implicação fisiopatológica deste fenômeno é que, nos estados insulino-resistentes, qualquer anormalidade que se constatar que está associada a um metabolismo defeituoso de glicose (eg, dislipidemia, aumento da pressão arterial, hipercoagulação plaquetária ou alterações protrombóticas) pode teoricamente ser o resultado da própria resistência à insulina ou dos efeitos crônicos da hiperinsulinemia que a acompanha. É esta a origem da síndrome de resistência à insulina.

Ilhota de Langerhans

Ilhotas de Langerhans – As principais células componentes das ilhotas de Langerhans, no pâncreas, são as células beta (produtoras de insulina), as células alfa (produtoras de glucagon), as células gama (produtoras de somatostatina) e as células PP (produtoras do polipeptídeo pancreático). As células da ilhota interagem entre si através do contato direto e de seus produtos, ou seja, o glucagon estimula a secreção de insulina e a somatostatina inibe a insulina e a secreção de glucagon. A inervação parassimpática do nervo vago da ilhota estimula a liberação de glucagon.

Referências

Bonadonna RC, Saccomani MP, Seely L, et al.: Glucose transport in human skeletal muscle: the in vivo response to insulin. Diabetes 1993, 42:191–198.

Bonadonna RC, Del Prato S, Cobelli C, et al.: Transmembrane glucose transport in skeletal muscle of patients with non–insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1993, 92:486–492.

Camastra S, Bonora E, Del Prato S, et al.: Effect of obesity and insulin resistance on resting and glucose-induced thermogenesis in man. EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance). Int J Obes Relat Metab Disord 1999, 23(12):1307–1313.

Ferrannini E,Vichi S, Beck-Nielsen H, et al.: Insulin action and age. Diabetes 1996, 45:947–953.

Ferrannini E, Natali A, Bell P, et al.: Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997, 100:1166–1173.

Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al.: Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997, 30:1144–1149.

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08 - set

Obesidade – Síndrome metabólica

Categoria(s): Conceitos, Endocrinologia geriátrica

Aspectos bioquímicos

A resposta hormonal é o resultado composto de taxa secretória e sensibilidade celular. Para muitos hormônios, a ação é modulada através de retroalimentação hormonal (veja o exemplo do hormônio de crescimento). Com este desenho, a sensibilidade de um hormônio é proporcionada por receptores hormonais específicos em tecidos-alvo, bem como na glândula associada da alça de retroalimentação.  No caso da insulina, não há um circuito principal hipofisário ou hipotalâmico; os tecidos-alvo controlam a secreção diretamente pela determinação do nível de estímulos positivos e negativos. Portanto, as concentrações circulantes de substratos (principalmente glicose, mas também aminoácidos, ácidos graxos livres e corpos cetônicos), que resultam da ação da insulina sobre o metabolismo intermediário em diferentes tecidos, alimentam os sinais de volta à célula beta do pâncreas.

Desde a descrição de Revean em 1988, a Síndrome Metabólica teve inúmeras modificações que explicavam a sua fisiopatogenia, culminando com os conceitos atuais que o denominador da síndrome é representado pela resistência a insulina, que constitui o seu mecanismo fisiopatológico básico. A partir dai, o grupo consultor da OMS definiu a síndrome com os seguintes componentes: 1. Regulação alterada da glicose ou diabetes e/ou resistência à insulina; pressão arterial sistêmica elevada (maior que 140/90 mmHg) aumento dos triglicérides (acima de 150 mg/dL); obesidade central (relação cintura-quadril maior que 0,90 para os homens e 0,85 para as mulheres); microalbuminúria (excreção maior que 15 microgramas/minuto).

A prevalência da síndrome metabólica aumenta consideravelmente com a idade, variando de 6,7% (20 e 29 anos) até 43% (acima dos 60 anos). Quando se estuda uma população de alto risco, como o de familiares de indivíduos diabéticos, a prevalência chega próximo de 50% e, nos diabéticos a prevalência é superior a 80%.

A obesidade está associada a um estado inflamatório crônico no tecido adiposo, onde os macrófagos têm papel fundamental. O tecido adiposo alterado promove aumento da liberação de ácidos graxos livres, de hormônios e de moléculas pró-inflamatórias. O aumento da adiposidade resulta em um aumento da secreção da citoquina inflamatória fator de necrose tumoral tipo alfa (TNF-alfa), que estimula a liberação de MCP-1 (Monocyte chemotactic protein-1) pelos pré-adipocitos e pelas células endoteliais, que vai atrair os macrófagos para o tecido adiposo. A obesidade também favorece a produção de leptina e/ou redução da adiponectina pelos adipócitos, o que vai promover ainda mais aumento da presença de macrófagos e perpetuar um ciclo vicioso de recrutamento de macrófagos e produção de citoquinas inflamatórias. Assim, deve-se entender a síndrome metabólica com um processo inflamatório crônico lento. Outro fator é o papel da adiponectina, hormônio adipocitário, que melhora a sensibilidade à insulina, a oxidação dos ácidos graxos, a vasodilatação e a angiogênese, diminuindo a apoptose das células beta das ilhotas de Langerhans.

Em resumo, as células gordurosas aumentam a liberação de TNF-alfa, de Interleucina-6, de leptina, e diminuem a liberação de adiponectina, fatos estes que diminuem a sensibilidade à insulina, aumentando a disfunção endotelial e consequentemente inflamação vascular, e todos os problemas da síndrome metabólica.

Fisiologia da insulina

A insulina exerce várias ações sobre muitos tipos de células, mas o principal sinal regulador para sua liberação é a concentração plasmática de glicose. Ou seja, quando existe muita glicose circulante ocorre uma sinalização para as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas, e, esta produz e libera insulina na circulação. Esta insulina, colocará a glicose no interior de todas as células do corpo, que necessitam de energia rapidamente, exceto o cérebro, que consome cerca de 80% da glicose utilizada em repouso no estado de jejum, mas a captação não é regulada pela insulina. Porém, o cérebro depende criticamente da manutenção dos níveis normais de glicose sangüínea. Quando os níveis de glicose caem, no sinal leva à diminuição da produção de insulina.

Transportadores de glicose (GLUTs) – A insulina exerce seus efeitos biológicos através da ligação a um receptor na superfície da célula alvo. O receptor de insulina é uma glicoproteína que consiste de duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta, que são parcialmente intracelulares. GLUT-1 está envolvido na captação de glicose basal e da glicose não mediada pela insulina em muitas células; GLUT-2 é importante na célula beta da ilhota, onde é um pré-requisito com a glicocinase, para a percepção da glicose; GLUT-3 está envolvido na captação não mediada pela insulina da glicose no cérebro; GLUT-4 é responsável pela captação de glicose estimulada pela insulina nos músculos e tecido adiposo.

Extensas investigações têm sido conduzidas para avaliar o papel do GLUT4 em alterações de sensibilidade à insulina pelas células, como diabetes tipo2. Os estudos mostraram que o GLUT4 reduz-se drasticamente no DM2 o que desempenha um importante papel na resistência insulínica. Na obesidade, o conteúdo de GLUT4 mantem-se normal enquanto a sensibilidade à insulina estiver preservada.

Internalização – Após a ligação da insulina a seu receptor, o complexo insulina-receptor é internalizado através da invaginação pela membrana circulante para formar um “endossoma”. Os receptores são reciclados para a supefície celular, mas a insulina e degrada em lisossomas.

Produção de insulina – O mecanismo através do qual a glicose estimula a liberação de insulina envolve a entrada na célula beta do pâncreas via receptor GLUT-2, que está associado à enzima glicocinase. A fim de que a liberação de insulina ocorra, a glicose deve ser metabolizada no interior da célula beta, via glicólise, para produzir ATP. Isso faz com que ocorra o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao ATP, causando despolarização, o que leva, a um influxo de ions de cálcio, desencadeando a translocação dos glânulos e a exocitose. Os fármacos sulfoniluréias atuam de maneira similar no tratamento dos diabéticos.

Resistência à insulina - A resistência à insulina é definida como uma captação defeituosa de glicose face às concentrações elevadas de glicose e insulina no plasma dos pacientes.

A sensibilidade celular à insulina é determinada não apenas pelo número e afinidade dos receptores de insulina, mas também pelo estado funcional das vias de sinalização intracelulares que transduzem a ligação da insulina aos vários efetores (eg, transporte, fosforilação e oxidação de glicose, síntese de glicogênio, lipólise e troca de íons). Portanto, uma redução maciça no número de receptores de insulina ou a presença de altos títulos de auto-anticorpos circulantes antiinsulina ou anti-receptor de insulina, está associada com uma forma de resistência à insulina que é generalizada e extrema.

Freqüentemente, a resistência celular à glicose é causada por um mau funcionamento da maquinaria de transdução dos sinais. Os diversos efetores insulínicos são, pelo menos em parte, independentes entre si. Conseqüentemente, a resistência celular à insulina pode ser de qualquer grau e é geralmente incompleta, ou específica de uma determinada via.

A implicação fisiopatológica deste fenômeno é que, nos estados insulino-resistentes, qualquer anormalidade que se constatar que está associada a um metabolismo defeituoso de glicose (eg, dislipidemia, aumento da pressão arterial, hipercoagulação plaquetária ou alterações protrombóticas) pode teoricamente ser o resultado da própria resistência à insulina ou dos efeitos crônicos da hiperinsulinemia que a acompanha. É esta a origem da síndrome de resistência à insulina.

Ilhota de Langerhans

Ilhotas de Langerhans – As principais células componentes das ilhotas de Langerhans, no pâncreas, são as células beta (produtoras de insulina), as células alfa (produtoras de glucagon), as células gama (produtoras de somatostatina) e as células PP (produtoras do polipeptídeo pancreático). As células da ilhota interagem entre si através do contato direto e de seus produtos, ou seja, o glucagon estimula a secreção de insulina e a somatostatina inibe a insulina e a secreção de glucagon. A inervação parassimpática do nervo vago da ilhota estimula a liberação de glucagon.

Referências

Bonadonna RC, Saccomani MP, Seely L, et al.: Glucose transport in human skeletal muscle: the in vivo response to insulin. Diabetes 1993, 42:191–198.

Bonadonna RC, Del Prato S, Cobelli C, et al.: Transmembrane glucose transport in skeletal muscle of patients with non–insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1993, 92:486–492.

Camastra S, Bonora E, Del Prato S, et al.: Effect of obesity and insulin resistance on resting and glucose-induced thermogenesis in man. EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance). Int J Obes Relat Metab Disord 1999, 23(12):1307–1313.

Ferrannini E,Vichi S, Beck-Nielsen H, et al.: Insulin action and age. Diabetes 1996, 45:947–953.

Ferrannini E, Natali A, Bell P, et al.: Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997, 100:1166–1173.

Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al.: Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997, 30:1144–1149.

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13 - jun

Diabetes Mellitus – GLUTs: Transportadores de glicose

Categoria(s): Bioquímica, Dicionário, Endocrinologia geriátrica, Farmacologia e Farmácia

Dicionário

Transportadores de glicose (GLUTs) – A insulina exerce seus efeitos biológicos através da ligação a um receptor na superfície da célula alvo. O receptor de insulina é uma glicoproteína que consiste de duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta, que são parcialmente intracelulares. GLUT-1 está envolvido na captação de glicose basal e da glicose não mediada pela insulina em muitas células; GLUT-2 é importante na célula beta da ilhota, onde é um pré-requisito com a glicocinase, para a percepção da glicose; GLUT-3 está envolvido na captação não mediada pela insulina da glicose no cérebro; GLUT-4 é responsável pela captação de glicose estimulada pela insulina nos músculos e tecido adiposo.

Os transportadores de glicose são uma família de 14 membros, os quais permitem a difusão facilitada de glicose, por gradiente de concentração, através da membrana plasmática das células. Embora 14 isoformas de transportadores já tenham sido caracterizadas, as primeiras 5 variantes descritas parecem ser as principais, e têm sido foco de estudos que buscam caracterizar os fluxos de glicose, tanto em situações fisiológicas como fisiopatológicas.

Internalização – Após a ligação da insulina a seu receptor, o complexo insulina-receptor é internalizado através da invaginação pela membrana circulante para formar um “endossoma”. Os receptores são reciclados para a supefície celular, mas a insulina e degrada em lisossomas.

Produção de insulina – O mecanismo através do qual a glicose estimula a liberação de insulina envolve a entrada na célula beta do pâncreas via receptor GLUT-2, que está associado à enzima glicocinase. A fim de que a liberação de insulina ocorra, a glicose deve ser metabolizada no interior da célula beta, via glicólise, para produzir ATP. Isso faz com que ocorra o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao ATP, causando despolarização, o que leva, a um influxo de ions de cálcio, desencadeando a translocação dos glânulos e a exocitose. Os fármacos sulfoniluréias atuam de maneira similar no tratamento dos diabéticos.

Referências:

Thorens B, Charron MJ, Lodish HF. Molecular physiology of glucose transporters. Diabetes Care 1990;13:209-18.

Machado UF, Schaan BD, Seraphim PM. Transportadores de Glicose na Síndrome MetabólicaArq Bras Endocrinol Metab.Abril 2006;50(2):177-189 [on line]

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09 - nov

Síndrome Metabólica – Papel da obesidade

Categoria(s): Bioquímica, Endocrinologia geriátrica

Conceito

Síndrome de resistência a insulina e as células gordurosas

Desde a descrição de Revean em 1988, a Síndrome Metabólica teve inúmeras modificações que explicavam a sua fisiopatogenia, culminando com os conceitos atuais que o denominador da síndrome é representado pela resistência a insulina, que constitui o seu mecanismo fisiopatológico básico. A partir dai, o grupo consultor da OMS definiu a síndrome com os seguintes componentes: 1. Regulação alterada da glicose ou diabetes e/ou resistência à insulina; pressão arterial sistêmica elevada (maior que 140/90 mmHg) aumento dos triglicérides (acima de 150 mg/dL); obesidade central (relação cintura-quadril maior que 0,90 para os homens e 0,85 para as mulheres); microalbuminúria (excreção maior que 15 microgramas/minuto).

Tecido adiposoNa síndrome metabólica a obesidade central tem despertado especial interesse dos pesquisadores. A célula gordurosa (adipócito) não é simplesmente uma célula de depósito de gordura, e sim, o mais importante órgão endócrino nos obesos. Veja a microfotografia do tecido gorduroso com grande quantidade de mitocôndrias (2), núcleo(3) e glânulos de gordura (1). Estes aspectos mostram a importância do tecido adiposo no armazenamento e geração de energia.

A obesidade está associada a um estado inflamatório crônico no tecido adiposo, onde os macrófagos têm papel fundamental.

O tecido adiposo alterado promove aumento da liberação de ácidos graxos livres, de hormônios e de moléculas pró-inflamatórias. O aumento da adiposidade resulta em um aumento da secreção da citoquina inflamatória fator de necrose tumoral tipo alfa (TNF-alfa), que estimula a liberação de MCP-1 (Monocyte chemotactic protein-1) pelos pré-adipocitos e pelas células endoteliais, que vai atrair os macrófagos para o tecido adiposo.

A obesidade também favorece a produção de leptina e/ou redução da adiponectina pelos adipócitos, o que vai promover ainda mais aumento da presença de macrófagos e perpetuar um ciclo vicioso de recrutamento de macrófagos e produção de citoquinas inflamatórias.

Adiponectina – A adiponectina, hormônio adipocitário, melhora a sensibilidade à insulina, a oxidação dos ácidos graxos, a vasodilatação e a angiogênese, diminui a apoptose das células beta das ilhotas de Langerhans.

Em resumo, as células gordurosas aumentam a liberação de TNF-alfa, de Interleucina-6, de leptina, e diminuem a liberação de adiponectina, fatos estes que diminuem a sensibilidade à insulina, aumentando a disfunção endotelial e consequentemente inflamação vascular, e todos os problemas da síndrome metabólica.

Referências:

Ferrannini E, Natali A, Bell P, et al.: Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997, 100:1166–1173.

Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al.: Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997, 30:1144–1149.

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