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24 - nov

Sistema imunológico – Macrófago

Categoria(s): Biologia, Hematologia geriátrica, Imunologia, Inflamação

Sistema imunológico – Macrófago

Os macrófagos são células que fixam-se nos tecidos e originam-se dos monócitos, células que circulam no sangue. Os monócitos têm origem na medula óssea, a partir das chamadas células tronco comprometidas a produzir os granulócitos (veja o esquema). Os monócitos circulam no sangue por cerca de três dias, até adentrarem nos tecidos conjuntivos e diferenciarem em macrófagos específicos de cada orgão ou tecido.

Os macrófagos são células que fixam-se nos tecidos e originam-se dos monócitos, células que circulam no sangue. Os monócitos têm origem na medula óssea, a partir das chamadas células tronco comprometidas a produzir os granulócitos (veja o esquema). Os monócitos circulam no sangue por cerca de três dias, até adentrarem nos tecidos conjuntivos e diferenciarem em macrófagos específicos de cada orgão ou tecido.

Após os monócitos adentrarem o tecido conjuntivo, os fatores de crescimento, incluindo as linfocinas (proteínas secretadas pelos linfócitos), estimulam a sua diferenciação em macrófagos. Assim, os macrófagos do fígado são chamados de células de Kupffer, que revestem os seios venosos e removem os restos das células envelhecidas, como os glóbulos vermelhos (eritrócitos), os macrófagos no baço têm a mesma função. Nos óssos os macrófagos remodelam os ossos e recebem o nome de osteoclastos. Os macrófagos, cuja principal função e fagocitar (comer e digerir) microrganismos e células tumorais, podem se dividir e sobreviver durante meses no  tecido  conjuntivo do órgão, onde ao ingerir material estranho ao organismo, participam na resposta imunológica, secretando citocinas (proteínas essenciais para atrair as células do sistema imune para os locais da inflamação) e fatores de crescimento que atuam em outras células do corpo essenciais para para a cicatrização das feridas.

Veja no vídeo a atuação do macrófago aprisionando bactérias, digerindo-as e liberando as citocinas.

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17 - set

Osteoporose – Marcadores Bioquímicos ósseos

Categoria(s): Bioquímica, Medicina ortomolecular, Reumatologia geriátrica

Análise clínica da osteoporose


Sempre os profissionais da área da saúde – perguntam – Como avaliar se a massa óssea está melhor?

A remodelação óssea é o mecanismo celular de reabsorção e formação óssea. O mecanismo de remodelação óssea está ocorrendo a todo tempo, é como exemplo, uma parede que tenha alguma trinca, o pedreiro inicia a recuperação retirando a parede ao redor da trinca (reabsorção) e, em seguida colocação de reboco novo (formação) com a finalidade de deixar a parede integra novamente. No caso dos nossos tecidos ósseos a reabsorção é feita pela células chamadas de osteoclastos e a formação pelos osteoblastos. A perda da massa óssea, caracteriza a osteoporose, ocorre quando há o desequilíbrio entre a destruição do osso “velho” e a formação de osso “novo”.

Formação óssea – O principal produto dos osteoblastos é o colágeno tipo1, o qual representa 95% da matriz óssea não mineral extracelular. O colágeno tipo 1 é formado no osso pela combinação de dois polipeptídeos alfa 1 e alfa 2, com resíduos de lisina e de prolina hidroxilada. Estaestrutura é conhecida como pró-colágeno. À medida que o pró-colágeno é secretado pelo osteoblasto, as regiões N-terminal e C-terminal são removidas e estes polipeptídeos são liberados no líquido extracelular, enquanto que uma parte do propeptídeo N-terminal também é incorporado ao osso.

Durante o processo de remodelação óssea, os osteoblastos sintetizam citoquinas,peptídeos e fatores de crescimento que são liberados no sangue. A sua concentração reflete a taxa de formação óssea. Os marcadores de uso clínico são: osteocalcina sérica; isoenzima de fosfatase alcalina óssea específica; propeptídeo N-terminal de pró-colágeno tipo 1 (PICP) e propeptídeo N-terminal de pró-colágeno tipo1 (PINP).

Destruição óssea – A reabsorção óssea,ou seja a destruição do osso velho é feita pelos osteoclastos. Os osteoclastos aproximam-se da superfície óssea e secretam ácidos e enzimas hidrolíticas que reabsorvem o osso, liberando minerais ósseos e fragmentos de colágenos. O telepeptídeo N da ligação cruzada do colágeno tipo 1 (NTX) é liberado deste para o osso pela ação hidrolítica da catepsina K. Os marcadores de reabsorção óssea são: Relação cálcio/creatinina urinária; hidroxiprolina/creatinina urinária; piridinolina urinária (PYR); desoxipiridinolina urinária (D-PYR); telopeptídeo N de ligação cruzada do colágeno tipo 1 (NTX); telopeptídeo C de ligação cruzada do colágeno tipo 1 (CTX); galactosil-hidroxilisina.

A profilaxia da osteoporose

A profilaxia da perda da arquitetura e densidade da massa óssea deve começar na infância e na adolescência com dieta rica em cálcio e vitamina D (calciferol), exercícios físicos, exposição diária ao sol, pois 90% da massa óssea é adquirida nestas fases. Desta idade até aproximadamente 30 anos existe um equilìbrio entre perdas e ganhos de massa óssea (fase de estabilidade), após esta fase inicia-se a perda anual de 0,3% a 0,5% da massa óssea adquirida. Disto concluímos que, quanto mais massa óssea adquirimos mais tempo levaremos para perde-la, até o ponto crítico (aproximadamente 50% do total) quando os riscos de fratura aumentam.

A atividade física diminui a atividade dos osteoclastos e aumenta dos osteoblastos. A atividade de suportar peso (na presença da força da gravidade) atuariam, estimulando o processo de remodelação óssea. A influência da força da gravidade foi verificada nos astronautas que permaneciam mais de 6 meses no espaço e que perdiam de até 20% da massa óssea.

Interessante observar que o efeito do exercício físico sobre a massa óssea é local dependente, ou seja, um programa de exercício que prioriza as pernas (ex. caminhar) beneficia os ossos da perna, mas não beneficia os ossos dos ombros e braços. Além disso, exercícios que melhoram o condicionamento cardiovascular (corrida e natação) melhoram muito pouco a massa óssea. Caso se queira realizar um programa adequado, deve contemplar exercícios aeróbios (danças, caminhadas em terreno acidentado, jardinagem, etc) com exercícios de musculação (ex. pilates).

É muito importante variar os tipos de exercícios, despertando a motivação e eliminando a monotonia. Os exercícios devem contribuir para a formação da massa óssea, melhorar a capacidade cardiovascular, melhora o equilíbrio e sobre tudo diminuir a perda muscular (sarcopenia) as principais causa de invalidez e quedas.

O excesso de exercícios nas mulheres, assim como a falta de exercício pode levar a osteoporose. Tem sido observado que as atletas de competição tem mais osteoporose. A explicação é que o excesso de exercício diminui a taxa dos hormônios sexuais femininos (estrogênios) e pode causar diminuição dos osteoblastos e por conseqüência diminuição da formação e reparação dos ossos.

Veja – Osteoporose – Entendendo o metabolísmo ósseo

Referência:

Celestino CA, Aversari FRV – Marcadores Bioquímicos do metabolísmo ósseo. In: Pinotti JA, Fonseca AM, Bagnoli VR – Tratado de Ginecologia Universidade de São Paulo. Cap 53.

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11 - set

Osteosporose – Osteoclastos

Categoria(s): Bioquímica, Dicionário, Medicina ortomolecular, Reumatologia geriátrica

Osteoporose – Osteoclastos


A morfogênese e a remodelação óssea são processos fisiologicamente controlados que envolvem a síntese de matriz óssea pelos osteoblastos e reabsorção óssea pelos osteoclastos. Os osteoclastos são células multinucleadas (células móveis) que têm origem comum com a linhagem de células sangüíneas e, em princípio, a hematopoiese e a osteoclastogênese podem estar sob as mesmas influências de substâncias moduladoras chamadas citocinas, as interleucinas (IL-1 e 11) e outros fatores. A descoberta do sistema de RANK/RANKL, membros da superfamilia de moléculas do TNF (Fator de Necrose Tumoral), revelou sua importância na regulação da diferenciação do osteoclasto e em sua ativação.

Os osteoclastos promovem erosão óssea, pelo que formam uma cavidade, ao longo de duas a três semanas, conhecida no osso trabécular como “Lacuna de Howship“, reabsorvendo um volume de osso aparentemente determinado geneticamente. Tendo completado esta tarefa, desaparecem, sendo seu destino incerto. Os mecanismos de recrutamento, diferenciação e ativação dos osteoclastos não são totalmente conhecidos.Novas descobertas têm contribuído para uma melhor compreensão destes mecanismos e de sua sequencia de eventos.

A osteoprotegerina (OPG) , uma proteína homologa aos membros da superfamília de receptores do TNF, que atua como um inibidor solúvel da maturação e ativação dos osteoclastos. A ativação da OPG pode ser influenciada pela vitamina D3, os íons Ca2+, e Fator ß de Transformação do Crescimento (TGFß); e inibida pelas prostaglandinas E2 (PGE2) e os glicocorticoides.

Recentemente, descobriu-se um ligante para o OPG (OPGL – osteoprotegerin-ligand). O complexo OPGL ativa os osteoclastos e estimula a osteoclastogenese. O receptor para o OPGL é o RANK (membro da superfamília de receptores  TNF-R), que é expresso nos progenitores hematopoiéticos. Assim a ligação do complexo OPGL com o receptor RANK ativa a osteoclastogenese e promove a ativação dos osteoclastos maturos.

Referência:

Yasuda H, Shima N, Nakagawa N et al – Osteoclast  differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA, 95:3597, 1998.

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06 - out

Calcitonina

Categoria(s): Bioquímica, Dicionário

Dicionário

A calcitonina age como um antagonista fisiológico do PTH, impedindo que o cálcio se eleve acima dos níveis fisiológicos. Atua principalmente no osso, causando uma diminuição da reabsorção óssea através da inibição da atividade osteoclática (osteoclastos – células que reabsorvem tecido ósseo antigo). A secreção da calcitonina, produzida pela células (C) principais da tireóide (também pode ser produzida pelas células do pulmão e cérebro), é estimulada pelos níveis plasmáticos de cálcio, quando estes são elevados, a produção de calcitonina aumenta. Os níveis de calcitonina caem com a idade, e de forma acelerada nas mulheres após a menopausa. A produção de calcitonina é estimulada pelos estrogênios, o que pode explicar este fato.

Tem sido feitos estudos clínicos com resultados promissores, utilizando tanto o paratormônio, como a calcitonina, como coadjuvante o uso de cálcio, vitamina D, oligoelementos (zinco, boro, magnésio, cobre, manganês) e exercícios físicos, no tratamento da osteoporose.

Referência:

Celestino CA, Aversari FRV – Marcadores Bioquímicos do metabolísmo ósseo. In: Pinotti JA, Fonseca AM, Bagnoli VR – Tratado de Ginecologia Universidade de São Paulo. Cap 53.

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15 - abr

Doença óssea de Paget

Categoria(s): Biogeriatria, Reumatologia geriátrica

Resenha

Abstrat:
Paget’s disease is a chronic condition of bone characterized by disorder of the normal bone remodeling process. Normal bone has a balance of forces that act to lay down new bone and take up old bone. This relationship (referred to as “bone remodeling”) is essential for maintaining the normal calcium levels in our blood. In bone affected by Paget’s disease, the bone remodeling is disturbed and not synchronized. It is not known what causes Paget’s disease. Recently, certain genes have been associated with Paget’s disease, including the Sequestrosome 1 gene on chromosome 5, although a virus infection may be necessary to trigger.
Paget’s disease commonly causes no symptoms and is often incidentally noted when X-ray tests are obtained for other reasons. The treatment of Paget’s disease is directed toward controlling the disease activity (medications called bisphosphonates or injectable calcitonin), and managing its complications. Bone pain can require anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or pain-relieving medications. Bone deformity can require supports as surgical operations.

A doença foi descrita em 1877 por James Paget e é denominada osteíte deformante. Consiste de uma doença esquelética crônica, causada por um distúrbio da remodelação óssea. Incide principalmente em homens, na proporção de 3:2 e estudos genéticos demonstram uma possível agregação familiar. Estima-se que 2% da população mundial acima de 60 anos tenha a doença. Em algumas regiões da Europa Ocidental esse número chega a 7%. No Brasil, estima-se que 80.000 pessoas sofram da doença de Paget, que ainda é subdiagnosticada.

Etiologia

A etiologia da doença permanece desconhecida. Dados de diferentes áreas de investigação estabelecem algumas hipóteses. A doença parece ter um significante componente patogenético, 15% a 30% dos pacientes têm história familiar positiva e análises genéticas de famílias acometidas estabelecem um padrão autossômico dominante de herança. Um outra hipótese refere-se a intervenção de agentes virais.

Uma teoria mais recente tenta “unificar” estes achados prévios e sugere que osteoclastos (células “destruidoras” de tecido ósseo) hiperativos funcionalmente são o produto de uma fusão de células (osteoclastos e células progenitoras de osteoclastos) mediada por uma infecção viral e que migram para os locais da lesão óssea. Muitos investigadores acreditam que uma infecção viral durante a infância, num indivíduo geneticamente suscetível, predispõe a lesão no osteoclasto que deverá manifestar-se durante a vida adulta.

Patogênese

O evento inicial da DP é o aumento da reabsorção óssea em associação com a presença de osteoclastos anormais nos sítios afetados. Os osteoclastos da doença de Paget são mais numerosos e contêm mais núcleos (mais de 100 núcleos por célula) que os normais. Em resposta ao aumento na reabsorção óssea, numerosos osteoblastos (células produtoras de tecido ósseo) são recrutados para os locais da doença em que ocorre uma tentativa de reparação com aumento de tecido osteóide, fibrose medular e hipertrofia vascular, resultando em perda da arquitetura normal do osso trabecular e cortical, os quais se tornam menos compactos, mais vascularizados e suscetíveis a deformidades e fraturas patológicas.

Manifestações clínicas

Paget

Cerca de 80% dos pacientes são assintomáticos e, quando ocorrem sintomas, estes são devido a complicações neurológicas ou ósseas. O exame físico dos pacientes portadores de Paget pode ser totalmente normal ou, nas fases de atividade da doença, pode manifestar-se com maior velocidade de crescimento ósseo e de aumento de temperatura no segmento ósseo acometido, secundário a um maior fluxo sangüíneo nestas localizações. As anormalidades encontradas no exame físico da coluna lombar podem incluir a retificação da coluna e presença de escoliose.A coluna lombossacra é o sítio mais acometido sendo a dor de início insidioso, de intensidade moderada, não relacionada com o movimento, podendo irradiar-se para a região glútea, coxa, perna e pés, não sendo totalmente aliviada com o repouso nem com utilização de analgésicos e antiinflamatórios não hormonais.

Diagnóstico

A imagem radiológica é de um osso denso e desestruturado. Veja o aumento da densidade óssea na região sacral da figura.

Aumento na excreção urinária dos marcadores bioquímicos que refletem um estado hiper-reabsortivo (hidroxiprolina, por exemplo) pode ser visto ao lado da elevação dos níveis de fosfatase alcalina, a qual demonstra aumento da atividade osteoblástica.

Os níveis séricos de cálcio são usualmente normais. Ocasionalmente pode haver hiperparatiroidismo secundário (15%-20% dos casos) mesmo com cálcio sérico normal.

Além de úteis na comprovação do diagnóstico, as dosagens seriadas da fosfatase alcalina e hidroxiprolina urinária ou de outros marcadores da reabsorção, como os interligadores do colágeno tipo 1 (piridinolina e deoxipiridinolina) e os fragmentos amino (NTx) e carboxi (CTx) do colágeno tipo 1, são utilizadas na monitorização dos efeitos do tratamento.

Tratamento

O desenvolvimento de inibidores específicos da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos, particularmente os bisfosfonatos de última geração tais como o alendronato, risedronato e o ácido zoledrônico, permitiu maiores chances de sucesso no tratamento da doença de Paget nos últimos anos.

Referência:

Duarte DG, Santana MVS, Nobrega GMM, Azevedo E. Doença óssea de Paget. Temas de Reumatologia Clínica Setembro Vol.3 N.3 – 82-85. 2002 [on line]

Griz L, Colares V, Bandeira F – Tratamento da Doença Paget Óssea: Importância do ácido zoledrônico.Arq Bras Endocrinol Metab. Vol.5 N.5 Outubro 2006. 845-851 [on line]

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