21 - mai

Transportadores de glicose – Glut 4 nos Diabetes e Obesidades

Categoria(s): Bioquímica, Endocrinologia geriátrica, Nutrição

Transportadores de glicose – Glut 4

 

Papel nos Diabetes e Obesidades

As membranas celulares não são permeável a glicose. Assim, a glicose, principal fonte de energia celular, é transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existencia de uma família de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionais e distribuição tecidual distintas. Porém, nos epitelios intestinal e tubular renal, o transporte é contra gradiente e acoplado ao Na+ na membrana apical das células através de cotransportadores (SGLT1-SGLT2), com posterior difusão para o interstício através de GLUTs presentes na membrana basolateral.

 insulina-glicoseGLUT4 é o transportador insulino-sensível e promove a captação de glicose nos tecidos adiposo e muscular esquelético. GLUT4 situa-se no compartimento intracelular (95% do conteúdo situa-se no interior do adipócito).

Transporte da glicose para o interior da célula e seu metabolísmo

A insulina liga-se ao receptor na membrana 1, ativando a cascata molecular para sinalização da abertura da proteína de transporte de glicose (glut4) 2; abertura da proteína glut4, possibilita a entrada da glicose na célula 3, após sua entrada na célula ocorre o armazenamento da glicose na forma de glicogênio 4 no músculo esquelético e fígado.  A geração de energia, para as atividades celulares se dá pelo metabolísmo da glicose a piruvato 5 ou, então ocorre a transformação e deposição da glicose em ácido graxo nas células do tecido adiposo 6.

Resistência a insulina – Obesidade e Diabetes

Um defeito na translocação de GLUT4 produz obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e Resistência a Insulina (RI). A RI se instala inicialmente no tecido adiposo que produzirá fatores que estimulam essa resistência no tecido muscular.

• Fatores produzidos por adipócitos:  TNF alpha; IL-6; Resistina (diminui a ação da insulina); Adiponectina (aumentam a ação da insulina); Falta de Melatonina: redução de GLUT4 no tecido adiposo e muscular.

O controle da resistência a insulina,por conseguinte do diabetes e da obesidade se faz pelo aumento da expressão de GLUT4, com as seguintes medidas comprovadas experimental e clinicamente:
       – Emagrecimento
       – Atividade física
       – Metformina
       – Tiazolidinedionas (TZD)
       – Restrição de sal
       – Captopril (IECA) – melhora a sensibilidade à insulina
       – Aumento do mRNA do GLUT4: ativação do MEF2A, MEF2D e HIF-1a.

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17 - mai

Transportadores de glicose – GLUTs

Categoria(s): Avanços da Medicina, Bioquímica, Conceitos, Endocrinologia geriátrica, Farmacologia e Farmácia

Transporte de glicose

 

GLUT-2 nas células beta-pancreáticas

As membranas celulares não são permeável a glicose. Assim, a glicose, principal fonte de energia celular, é transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existencia de uma família de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionais e distribuição tecidual distintas. Porém, nos epitelios intestinal e tubular renal, o transporte é contra gradiente e acoplado ao Na+ na membrana apical das células através de cotransportadores (SGLT1-SGLT2), com posterior difusão para o interstício através de GLUTs presentes na membrana basolateral.

(GLUT) A família de proteínas especializadas no transporte de glicose através da membrana das células.

GLUT-1 – Altas concentrações em células sanguíneas, barreira hematoencefálica e rins. Permite basal não insulino-estimulada a captação de glicose em células de muitos tecidos.
GLUT-2 – Hepatócitos, células beta do pâncreas, membrana basolateral de células epiteliais do intestino delgadoe túbulos renais. Astrócitos de núcleos cerebrais como: hipotálamo paraventricular e lateral. Transporta glicose na célula beta: um pré-requisito para a detecção de glucose.
GLUT-3 – permite não insulino-mediada captação de glicose em neurónios do cérebro e placenta.
GLUT-4 – permite que a maior parte da ação periférica à insulina. É o canal através do qual a glicose é retomado em células musculares e de tecido adiposo após a estimulação do receptor de insulina.
GLUT-5 – Transportador de frutose existindo em altas concentrações no intestino delgado e testículo.
GLUT-6 – Pseudo gen que não se expressa funcionalmente.
GLUT-7 – Fração microssomal de células hepáticas: está associado ao complexo enzimático glicose-6-difosfatoe intermedeia a liberaçnao de glicose no retículo endoplasmático.
SGLT1 – Borda em escova das células epiteliais do duodeno jejuno e segmento S3 do túbulo proximal do néfron.
SGLT2- Borda em escova das células epiteliais do segmento S1 do túbulo proximal do néfron.

 Insulina

Como as células beta-pancreáticas sabem quando produzir e liberar insulina?

Glicose entra na célula beta das ilhotas de Langerhans através do GLUT-2 proteína transportadora, que está intimamente associado com a glucoquinase enzima glicolítica. Metabolismo da glucose dentro da célula beta gera ATP. ATP fecha os canais de potássio na membrana celular (A). Se uma sulfonilureia se liga ao seu receptor, este também fecha os canais de potássio. Encerramento de canais de potássio predispõe à despolarização da membrana celular, permitindo que os iões de cálcio entre na célula através de canais de cálcio na membrana celular (B). O aumento do cálcio intracelular desencadeia a activação de cálcio proteína quinase dependente de fosfolípidos que, por meio de passos de fosforilação intermediários, leva à fusão dos grânulos que contêm a insulina com a membrana celular e exocitose do conteúdo de insulina ricos em grânulos. A secreção de insulina é pulsátil, cada pulso de 8-10 minutos.

Referências:

Bell Gl, Kayano T, Buse JB, Burant CF, Takeda J, Lin D, et al. Molecular biology of mammaliam glucose transporters. Diabetes Care 1990; 13:198-200.

Kasanick MA, Pilch PF. Regulation of glucose-transporter function. Diabetes Care 1990;13:219-227.

Bell Gl, Burant CF, Takeda J, Gould GW. Structure and function of mammalian facultative sugar transporters. J Biol Chem 1993;268:19161-19164.

Hediger MA, Rhoads DB. Molecular physiology of sodium-glucose cotransporters. Physiol Rev 1994;74:993-1026.

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16 - jan

Terapia Gênica – Produção de insulina por engenharia genética

Categoria(s): Avanços da Medicina, Farmacologia e Farmácia

Terapia Gênica – Produção de insulina por engenharia genética

A glicose é uma das principais fontes de energia para nossas células, mas para as células do sistema nervoso, é a única fonte. Para essas células, ficar sem energia por tempo prolongado pode produzir danos severos e irreversíveis. Para garantir o bem estar e o bom funcionamento do organismo, como um todo, a glicemia deve ser mantida dentro de limites estáveis, o que se consegue através da interação entre ingestão de glicose, sua liberação de depósitos endógenos e a liberação de vários hormônios. Hormônios da família dos glicocorticóides, adrenalina, glucagon, hormônio de crescimento e a insulina participam da regulação dos níveis de glicose sérica.

Insulina

insulinaDentre os hormônios, o mais importante é, sem dúvida nenhuma, a insulina. A insulina é produzida pelas células beta, localizadas nas ilhotas de Langerhans, no interior do pâncreas, e tem a função de regular a quantidade de glicose existente no organismo.

A glicose penetra nas células graças à ação da insulina. No diabetes há falta de insulina e portanto a glicose não penetra nas células permanecendo na circulação. O nível normal de açúcar no sangue é de 70 a 110 mg/dL. Acima de 110 e até 126 mg fala-se em intolerância à glicose e após 126mg – diabetes mellitus.

Produção de insulina

Até alguns anos atrás a produção da insulina se dava pela extração de proteínas eucarióticas, requerendo grandes quantidades de matéria-prima (pâncreas suíno e bovino), que nem sempre estão disponíveis e são, geralmente, de elevado custo. Isso tornava o processo extrativo cada vez mais oneroso, além de ser uma proteína de origem animal, portanto diferente da humana, que causava grandes transtornos alérgicos. Nesse contexto, o emprego de técnicas mais eficientes, como a do DNA recombinante, abriu novas perspectivas de produção.

Características da molécula de insulina

A insulina tem sido isolada de uma grande variedade de espécies de vertebrados (o que permitiu a extração e uso em humanos da insulina dos suinos e buvinos), sendo que, em todas elas, a molécula é composta de duas cadeias polipeptídicas (A e B) ligadas por pontes dissulfídricas. A insulina humana, como muitos hormônios protéicos, é sintetizada como uma proteína precursora maior – cadeia de 110 aminoácidos, seguida de uma clivagem proteolítica, para gerar o hormônio ativo.

Os vinte e quatro primeiros aminoácidos formam o peptídeo sinal ou seqüência pré da proteína e têm a função de facilitar a entrada da mesma no retículo endoperiplasmático. Durante esse processo, o peptídeo sinal é separado da proteína, resultando na formação
da pró-insulina. Essa molécula resultante, na qual as cadeias A (21 aminoácidos) e B (30 aminoácidos) estão ligadas pelo peptídeo conectante C (35 aminoácidos), é a precursora da insulina. Ela adquire sua conformação com a formação de duas pontes
dissulfídricas e é transportada para o aparelho de Golgi, onde vai ser empacotada em grânulos de estoque.

Durante a formação e maturação dos grânulos secretórios, a pró-insulina é clivada por enzimas proteolíticas do tipo da tripsina,
resultando na liberação do peptídeo C.

Princípios da engenharia genética para insulina

Inicialmente construi-se um gene sintético para a pró-insulina humana a partir da sequência de aminoácidos dessa proteína descrita por Sures et al. (1980). Utilizando-se os códons genéticos preferenciais para Escherichia coli (De Boer & Katelein, 1986) para a otimização da expressão do gene nessa bactéria, foi montado um gene codificando a proteína humana. A partir deste novo DNA (DNA recombinante) pode-se então produzir a insulina humana, em grande quantidade e com menos carcaterísticas antigênicas, como mostra o esquema abaixo.

 

A Escherichia coli é uma bactéria bacilar Gram-negativa, que, juntamente com o Staphylococcus aureus é a mais comum e uma das mais antigas bactérias simbiontes do homem. O seu descobridor foi o alemão-austríaco Theodor Escherich, em 1885.

Referências:

Lima BD. A produção de insulina humana por Engenharia Genética Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento, 2001; 23:28-31. [on line]

Bell, G.I.; Swain, W.F.; Pictet, R.; Cordell,B.; Tischer, E. & Goodman, H.M.  Nucleotide sequence of a cDNA clone encoding human preproinsulin. Nature, 1979;282, 525-7.

Sures, I.; Goeddel, D.V.; Gray, A. & Ullrich, A. Nucleotide sequence of human preproinsulin complementary DNA. Science, 1980;208:57-9.

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11 - nov

Resistência à insulina – Síndrome plurimetabólica

Categoria(s): Bioquímica, Cardiogeriatria, Endocrinologia geriátrica, Nutrição

Resistência à insulina – Síndrome plurimetabólica

A síndrome plurimetabólica, ou simplesmente, síndrome metabalólica é  definida pela Organisação Mundial da Saúde pelo seguinte conjunto de componentes: 1. Regulação alterada da glicose ou diabetes e/ou resistência à insulina; 2. pressão arterial sistêmica elevada (maior que 140/90 mmHg); 3.  aumento dos triglicérides (acima de 150 mg/dL); 4. obesidade central (relação cintura-quadril maior que 0,90 para os homens e 0,85 para as mulheres)e 5.  microalbuminúria (excreção maior que 15 microgramas/minuto). O denominador da síndrome é representado pela resistência a insulina, que constitui o seu mecanismo fisiopatológico básico.

Fisiologia da insulina

A insulina exerce várias ações sobre muitos tipos de células, mas o principal sinal regulador para sua liberação é a concentração plasmática de glicose. Ou seja, quando existe muita glicose circulante ocorre uma sinalização para as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas, e, esta produz e libera insulina na circulação. Esta insulina, colocará a glicose no interior de todas as células do corpo, que necessitam de energia rapidamente, exceto o cérebro, que consome cerca de 80% da glicose utilizada em repouso no estado de jejum, mas a captação não é regulada pela insulina. Porém, o cérebro depende criticamente da manutenção dos níveis normais de glicose sangüínea. Quando os níveis de glicose caem, no sinal leva à diminuição da produção de insulina.

Transportadores de glicose (GLUTs) – A insulina exerce seus efeitos biológicos através da ligação a um receptor na superfície da célula alvo. O receptor de insulina é uma glicoproteína que consiste de duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta, que são parcialmente intracelulares. GLUT-1 está envolvido na captação de glicose basal e da glicose não mediada pela insulina em muitas células; GLUT-2 é importante na célula beta da ilhota, onde é um pré-requisito com a glicocinase, para a percepção da glicose; GLUT-3 está envolvido na captação não mediada pela insulina da glicose no cérebro; GLUT-4 é responsável pela captação de glicose estimulada pela insulina nos músculos e tecido adiposo.

Internalização – Após a ligação da insulina a seu receptor, o complexo insulina-receptor é internalizado através da invaginação pela membrana circulante para formar um “endossoma”. Os receptores são reciclados para a supefície celular, mas a insulina e degrada em lisossomas.

Produção de insulina – O mecanismo através do qual a glicose estimula a liberação de insulina envolve a entrada na célula beta do pâncreas via receptor GLUT-2, que está associado à enzima glicocinase. A fim de que a liberação de insulina ocorra, a glicose deve ser metabolizada no interior da célula beta, via glicólise, para produzir ATP. Isso faz com que ocorra o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao ATP, causando despolarização, o que leva, a um influxo de ions de cálcio, desencadeando a translocação dos glânulos e a exocitose. Os fármacos sulfoniluréias atuam de maneira similar no tratamento dos diabéticos.

Resistência à insulina - A resistência à insulina é definida como uma captação defeituosa de glicose face às concentrações elevadas de glicose e insulina no plasma dos pacientes.

A sensibilidade celular à insulina é determinada não apenas pelo número e afinidade dos receptores de insulina, mas também pelo estado funcional das vias de sinalização intracelulares que transduzem a ligação da insulina aos vários efetores (eg, transporte, fosforilação e oxidação de glicose, síntese de glicogênio, lipólise e troca de íons). Portanto, uma redução maciça no número de receptores de insulina ou a presença de altos títulos de auto-anticorpos circulantes antiinsulina ou anti-receptor de insulina, está associada com uma forma de resistência à insulina que é generalizada e extrema.

Freqüentemente, a resistência celular à glicose é causada por um mau funcionamento da maquinaria de transdução dos sinais. Os diversos efetores insulínicos são, pelo menos em parte, independentes entre si. Conseqüentemente, a resistência celular à insulina pode ser de qualquer grau e é geralmente incompleta, ou específica de uma determinada via.

A implicação fisiopatológica deste fenômeno é que, nos estados insulino-resistentes, qualquer anormalidade que se constatar que está associada a um metabolismo defeituoso de glicose (eg, dislipidemia, aumento da pressão arterial, hipercoagulação plaquetária ou alterações protrombóticas) pode teoricamente ser o resultado da própria resistência à insulina ou dos efeitos crônicos da hiperinsulinemia que a acompanha. É esta a origem da síndrome de resistência à insulina.

Ilhota de Langerhans

Ilhotas de Langerhans – As principais células componentes das ilhotas de Langerhans, no pâncreas, são as células beta (produtoras de insulina), as células alfa (produtoras de glucagon), as células gama (produtoras de somatostatina) e as células PP (produtoras do polipeptídeo pancreático). As células da ilhota interagem entre si através do contato direto e de seus produtos, ou seja, o glucagon estimula a secreção de insulina e a somatostatina inibe a insulina e a secreção de glucagon. A inervação parassimpática do nervo vago da ilhota estimula a liberação de glucagon.

Referências

Bonadonna RC, Saccomani MP, Seely L, et al.: Glucose transport in human skeletal muscle: the in vivo response to insulin. Diabetes 1993, 42:191–198.

Bonadonna RC, Del Prato S, Cobelli C, et al.: Transmembrane glucose transport in skeletal muscle of patients with non–insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1993, 92:486–492.

Camastra S, Bonora E, Del Prato S, et al.: Effect of obesity and insulin resistance on resting and glucose-induced thermogenesis in man. EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance). Int J Obes Relat Metab Disord 1999, 23(12):1307–1313.

Ferrannini E,Vichi S, Beck-Nielsen H, et al.: Insulin action and age. Diabetes 1996, 45:947–953.

Ferrannini E, Natali A, Bell P, et al.: Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997, 100:1166–1173.

Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al.: Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997, 30:1144–1149.

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07 - mai

Insulina – Qual sua fisiologia?

Categoria(s): Biologia, Bioquímica, Endocrinologia geriátrica, Nutrição

Papel da hormonal

A glicose é uma das principais fontes de energia para nossas células, mas para as células do sistema nervoso, é a única fonte. Para essas células, ficar sem energia por tempo prolongado pode produzir danos severos e irreversíveis. Para garantir o bem estar e o bom funcionamento do organismo, como um todo, a glicemia deve ser mantida dentro de limites estáveis, o que se consegue através da interação entre ingestão de glicose, sua liberação de depósitos endógenos e a liberação de vários hormônios. Hormônios da família dos glicocorticóides, adrenalina, glucagon, hormônio de crescimento e a insulina participam da regulação dos níveis de glicose sérica.

Insulina

insulinaDentre os hormônios, o mais importante é, sem dúvida nenhuma, a insulina. A insulina é produzida pelas células beta, localizadas nas ilhotas de Langerhans, no interior do pâncreas, e tem a função de regular a quantidade de glicose existente no organismo.

A glicose penetra nas células graças à ação da insulina. No diabetes há falta de insulina e portanto a glicose não penetra nas células permanecendo na circulação. O nível normal de açúcar no sangue é de 70 a 110 mg/dL. Acima de 110 e até 126 mg fala-se em intolerância à glicose e após 126mg – diabetes mellitus.

Ações da insulina

insulina tem importantes ações na econômica energética, tais como:

1. Aumento da síntese do glicogênio – a insulina força o armazenamento da glicose nas células do fígado (e dos músculos) na forma do glicogênio; os níveis baixos de insulina faz com que as células do fígado convertam o glicogênio em glicose e excrete para o sangue. Esta é a ação clínica da insulina que é diretamente útil em reduzir níveis elevados do glicose do sangue como no diabetes.
2. Aumento da síntese do ácido graxo – a insulina força as células gordurosas a recolher os lipides do sangue que são convertidos nos triglicerides; a falta da insulina causa efeito ao contrário.
3. Aumento da esterificação dos ácidos graxos – a insulina força o tecido adiposo a sintetizar gorduras (isto é, triglicerides) a partir dos esteres do ácido graxo; a falta da insulina causa o efeito inverso.
4. Diminuição da proteinolise – a insulina promove a redução da degradação das proteínas; a falta da insulina aumenta a degradação da proteína.
5. Diminuição da lipólise – a insulina reduz a conversão dos estoques lipídicos das células gordurosas em ácidos graxos sangüíneos; a falta da insulina tem efeito inverso.
6. Diminui a gliconeogenese – diminui a produção da glicose oriundas de vários substratos, no fígado; a falta da insulina causa a produção da glicose de vários substratos no fígado e em outras partes do corpo.
7. Aumento da “captura” de amino-ácido – forças células à absorver aminos-ácido circulantes; a falta do insulin inibe essa absorção.
8. Aumento da “captura” do potássio – a insulina força as células a absorver potássio sérico; a falta da insulina inibe esta absorção.
9. Ação no tônus do músculo das artérias – a insulina promove o relaxamento dos músculos das arterias, aumentando o fluxo sangüíneo, especialmente nas artérias da microcirculação; a falta da insulina reduz o fluxo sangüíneo permitindo que estes músculos se contraiam.

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