Interpretação clínica

• Paciente de 60 anos, portador de hérnia de disco lombar e artrose nos joelhos, fazendo uso crônico de acetominofen. Na última semana, tomou dose exagerada do medicamento e fez uso de álcool de forma abusiva, segundo a família. Durante a internação na enfermaria apresentou quadro confusional e sangramentos intestinal e urinário, que motivou a transferência para a unidade de terapia intensiva. O hemograma mostrou anemia e trombocitopenia. O perfil de coagulação (tempo e atividade de protombina, tempo de tromboplastina parcial) estava alterado. Os testes de função hepática: a bilirrubina e as enzimas hepáticas mostravam-se elevadas. As provas de função renal estão alteradas com creatinina elevada e uréia baixa*. A glicemia (gliconeogênese defeituosa) está baixa.

* lembre-se que o fígado é o único órgão capaz de sintetizar a uréia.

O quadro clínico e laboratorial sugere um episódio de insuficiência hepática aguda, se prestando para entendermos os aspectos metabólicos que causam o quadro e a função do citocromo P450.

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• Lesões hepáticas medicamentosas

Uma ocorrência que tem um grave efeito sobre o metabolismo do acetaminofen é a associação deste com o consumo de álcool, que é um indutor e substrato do citocromo P450 (CYP2E1). Normalmente, os níveis de CYP2E1 presentes são baixos em comparação a outras formas de P450, porém quando as pessoas tomam altas doses de acetominofen acabam tendo lesões hepáticas graves, principalmente, associado ao consumo de álcool, pelo mecanismo citado acima.

O grau de lesão hepática depende do espaçamento entre as doses e da quantidade de acetaminofen ingerido. O tempo entre a administração de acetaminofen e último consumo de álcool pode ser muito crítico no desenvolvimento da lesão hepática induzida por acetominofen.

Citocromo P450

A designação de uma proteína específica como citocromo P450 se originou de suas propriedades espectrais, antes que suas funções catalíticas fossem conhecidas. O termo citocromo P450 refere-se a uma familia de heme proteínas presentes em bactérias, fungos, insetos, plantas, peixes e mamíferos, que podem ser consideradas como oxigenases (enzimas que utilizam oxigênio) universais, devido à variedade de reações que catalizam e aos compostos estruturalmente diversos que servem de substratos.

Citocromos P450 metabolizam uma variedade de compostos lipofílico (com afinidade com os lipídeos) de origem endógena (do próprio corpo), como colesterol, hormônios esteróides e ácidos graxos, bem como compostos de origem exógena, como drogas, aditivos de alimentos, componentes de cigarros, pesticidas e produtos químicos que penetram no organismo pelas formas alimentares, inalação ou absorção pela pele.

As proteínas dos citocromos P450 são codificadas por uma superfamília gênica, que contém centenas de genes.

Esse grupo de proteínas tem um espectro de absorbância peculiar, com comprimento de onda entre 446 e 452 nm. Por um processo bioquímico, as vesículas do retículo endoplasmático liberam a hemeproteína reduzida que ligada ao gás monóxido de carbono (CO) produz um espectro de absorbância com pico em aproximadamente 450 nm; daí o nome P450.

O sistema citocromo P450 tem implicações importante na medicina estando envolvido em 5 funções: 1. conversão de produtos químicos em moléculas altamente reativas, que podem causar dano celular indesejado, com morte celular ou mutações neoplásicas; 2. inibição ou indução enzimática, que resulta em interações droga-droga e idiossincrasias; 3. inativação ou ativação de agentes terapêuticos; 4. produção de hormônios esteróides e 5. metabolísmo de ácidos graxos, prostaglandinas, leucotrienos e retinóides.

Citocromos P450 mitocondriais e de retículo endoplasmático são necessários para converter colesterol, na cortéx adrenal, em aldosterona (o mineralocorticóide responsável por regular o equilíbrio de sal e água) e cortisol (o glucocorticóide que regula o metabolísmo de proteínas, carbohidratos e lipídeos) , testosterona nos testículos, e estradiol nos ovários.

Conclusão: A insuficiência hepática aguda grave é conseqüente a disfunção do citocromo P450 (CYP2E1), pelo uso de altas doses de acetomenofen e do álcool. Como o uso desse medicamento é relativamente freqüente os médicos devem ficar atento a está possibilidade nefasta.

Referências:

Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE - The complex interation between ethanol and acetominophen. Clin Pharmacol Ther. 1996;60:241.

Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;vol.349: 474-485.

Bertolami MC. Mecanismos de hepatotoxicidade. Arq Bras Cardiol 2005;Vol:85 Sup V 25-27.

http://www.us-pharmacist.com/

Resenha

A insuficiência hepática aguda (IHA) ocorre quando o fígado sofre uma grande agressão resultando em necrose das células hepáticas. 40% dos casos de IHA são causadas por infecção viral. O vírus da hepatite B é o agente mais comumente associado, podendo provocar a IHA na primeira exposição, depois da reativação de infecção crônica ou na co-infecção com vírus da hepatite D. Os outros agentes que podem causar a IHA são: viral - Hepatite A-E, Herpes simples ou Zóster, Citomegalovívus, Vírus Epstein-Barr; Fármacos - Paracetamol, Álcool, Halotano, Isoniazida, Rifampicina, AINEs; Tóxico - Tetracloreto de carbono.

Aspectos clínicos - Clinicamente, define-se IHA pelo aparecimento de alterações neuro-psíquicas de origem metabólica e potencialmente reversíveis, que traduzem agravamento funcional do fígado. A encefalopatia ocorre dentro de 28 dias desde o aparecimento de icterícia por lesão hepática.

Mais de 80% dos pacientes com IHA desenvolvem edema cerebral e suas conseqüências (pressão intracraniana elevada e herniação cerebral) são as causas mais comuns de óbito. Cerca de um terço dos pacientes com IHA desenvolvem edema pulmonar não-cardiogênico.

Exames diagnóstico - Os testes de função hepática: a bilirubina e as transaminases têm importância especial. O hemograma pode mostrar anemia e trombocitopenia. O perfil de coagulação (tempo e atividade de protombina, tempo de tromboplastina parcial) está alterado. As provas de função renal estão alteradas com creatinina elevada e uréia baixa. A glicemia (gliconeogênese defeituosa) está baixa. O ultra-som abdominal mostra o fígado diminuído de tamanho com ecotextura alterada.

Encefalopatia hepática

Quando ocorre a encefalopatia hepática, observamos progressiva lentificação da atividade neuronal. Nos últimos anos várias teorias procuraram explicar esse processo: deficiência de substâncias neuroestimuladoras (uréia, falsos neurotransmissores); excesso de substâncias depressoras da atividade cerebral (teoria do GABA). No entanto, nenhuma delas isoladamente conseguiu explicar satisfatoriamente a gênese da encefalopatia.

A encefalopatia hepática é classificada em quatro estágios:

Estágio 1. Alteração do comportamento e do ritmo sono-vigília. pode haver sonolência ou euforia.

Estágio 2. Idem estágio anterior com maior predomínio da sonolência e aparecimento do “Flapping” ou “Asterixis”.

Estágio 3. Paciente dorme a maior parte do tempo, mas responde a estímulos verbais. Confuso, voz arrastada. “Asterixis” evidente.

Estágio 4. Doente em coma podendo ou não responder a estímulos dolorosos.

Tratamento

Na maior parte das vezes, fator infeccioso, hemorragia digestiva ou desequilíbrio hidroeletrolítico ou ácido-básico, é desencadeante da encefalopatia e sua correção pode ser suficiente para o tratamento. Sedativos, ingestão protéica excessiva e obstipação intestinal são outros fatores desencadeantes.

Uma vez instalada a encefalopatia, a dieta deve ser imediatamente modificada. Nos casos brandos de encefalopatia se reduz a ingestão de proteína animal (geralmente para 20 g/d), optando-se por carne branca (peixes e aves). Nos casos mais graves ou rebeldes, suspende-se completamente a ingestão de proteína animal (carne, ovos, leite e derivados), substituindo-as por proteína vegetal (rica em aminoácidos ramificados). Nos pacientes em coma se administra de glicose hipertônica (10% a 50%), sabendo-se que é comum haver intolerância à glicose (pode ser necessária insulina). O emprego de solução intravenosa de aminoácidos ramificados está indicado nos pacientes com intenso catabolismo ou quando se prevê prolongada recuperação.

Terapia de enemas - Desde que a absorção intestinal de compostos nitrogenados esteja diretamente relacionada ao aparecimento ou agravamento da encefalopatia hepática, medidas visando o bloqueio de absorção ou modificação da flora intestinal estão indicadas ao lado da restrição protéica. Lavagem intestinal com neomicina, lactulose ou lactose ou ainda sulfato de magnésio deve realizada, especialmente nos casos de hemorragia digestiva em pacientes obstipados, cuidando-se para evitar espoliação de água e eletrólitos.

Perspectivas futuras - Mais recentemente, com os conhecimentos advindos do estudo dos receptores GABA e do complexo gaba-benzodiazepínicos, antagonista benzodiazepínico, o flumazenil tem sido empregado no tratamento dos estágios avançados da encefalopatia aguda e crônica. Os poucos estudos controlados com a droga e o elevado custo do medicamento nos fazem sugerir seu emprego apenas nos casos em que as medidas terapêuticas habituais tenham falhado.

Referências:

Mincis M. Doença Hepática Alcoólica. In: Mincis M, Editor. Gastroenterologia & Hepatologia 3ª ed. São Paulo, Lemos Editorial 2002, p. 695-716.

Mincis M, Mincis R. Hepatotoxicidade do etanol. Rev Gastroclínica 1995; 3:15-8.