Interpretação clínica

• Mulher de 65 anos, casada, mãe de 4 filhos, internada na enfermaria de clínica médica para investigação diagnóstica de dor abdominal difusa e descontrole de diabetes. Está em companhamento de diabetes mellitus, arritmia cardíaca e hipercolesterolemia, sob uso de amiodarona, sinvastatina, insulina e hipoglicemiante orais há 5 anos. Nega uso de outros medicamentos, bebidas alcoólicas e fumo.
  
• Ao exame físico, altura de 156 cm e peso de 98 kg, pressão arterial de 135/85 e hemodinamicamente estável com pulmões limpos e abdome volumoso, circunferência abdominal de 110 cm. Varizes salientes em ambas as pernas. Refere que sempre foi obesa, assim como toda família materna.
• Os estudo laboratoriais mostraram: AST, 99U/l; ALT, 72 U/l; gama-glutamiltransferase (gama GT), 345 U/l; amilasemia de 25 mg/dl. Teste sorológicos para hepatite, toxoplasmose e mononucleose normais.
• Ecografia abdominal fígado aumento de tamanho e textura sugestiva de esteotose hepática.
• Foi realizada biópsia hepática que mostrou esteatose, balonização dos hepatócitos, corpúsculos de Mallory, infiltrado celular de polimorfonucleares e necrose de hepatócitos.

Como explicar o quadro hepático?

O quadro histopatológico da esteatohepatite não alcoólica é semelhante da hepatite alcoólica, podendo ser encontrado os corpúsculo de Mallory*, até algum tempo considerado patognomônico da hepatite alcoólica , podendo evoluir para fibrose e eventualmente cirrose, porém sem a etiologia do consumo de bebidas alcoólicas.

O que tem observado é um forte associação desta alteração hepática com a obesidade, diabetes mellitus, hiperlipemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), nutrição parenteral total, desnutrição grave, dietas ricas em proteínas para perda de peso e o uso de alguns medicamentos (ex.amiodarona). Em aproximadamente 40% dos pacientes com esteatohepatite não alcoólica nós não encontramos nenhuma das causas anteriores para explicar seu aparecimento.

Cincoenta por cento dos obesos têm estatose hepática diagnósticada através das biópsias, porém nem todos já tem o quadro de esteatohepatite. A patogênese da doença hepática ainda é obscura, embora alguns observações apontam para uma desordem subjacente de sensibilidade insulínica dos hepatócitos.

A apresentada no caso tem vários motivos para a esteatohepatite não alcoólica (obesidade, diabetes, hipercolesterolemia e amiodarona). O tratamento visa diminuir o peso e retirar os fatores de risco, trocando os medicamentos.

* Os corpúsculos de Mallory, ou corpúsculos hialinos alcoólicos são encontrados no interior dos hepatócitos sob forma de condensações grosseiras de material filamentar, eosinófilas, próximas ao núcleo da célula, que muitas vezes é circundada por leucócitos polimorfonucleares.

Referências:

Sheth SG, Gordon FD, Chopra S - Nonalcoholic steatohepatitis. Ann Intern Med 1997;126:137-145.

Bacon BR, Farahvasch MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA - Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107:1103-1109.

Interpretação clínica

Paciente caucasiano de 64 anos, portador de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca estável, em uso de hidroclortiazida, digitálico e inibidor da enzima conversora. Procurou o serviço médico com queixa de dor e inchação nas articulações dos dedos das mãos e nos punhos, que aumentaram gradativamente ao longo do último ano. A dor se tornou tão severa que está dificultando pescar, atividade que lhe dá maior prazer. Refere ainda extrema letargia, fraqueza e disfunção erétil. Foi submetido a artroplastia total do quadril dois anos atrás. O exame físico revela aumento de volume e dor nas segunda, terceira e quarta articulações metacarpofalangianas direita. O paciente não consegue fechar completamente a mão. Os punhos estão aumentados de volume, dolorosos e têm efusões. O paciente tem notado que sua pele tem ficado escurecida, especialmente nos locais de cicatrizes. Glicemia de jejum é de 150 mg/dL (normal 60 à 99). Cálcio, fósforo e fosfatase alcalina séricos estão normais. A dosagem de aspartato aminotransferase é de 110 UI/L (normal até 60 UI) e a dosagem da alanina aminotransferase é de 67UI/l (normal áte 30 UI).

Qual a suspeita diagnóstica e quais os exames indicados para o diagnóstico?

Comentários do caso

O envolvimento de metacarpofalengianas por artrite destrutiva é característico da hemocromatose. A hemocromatose é subdiagnósticada, apesar de sua relativa freqüencia nas pessoas de ascendência norte-européia (1:400 pessoas). Está associada a doença por depósito de pirofosfato de cálcio (DDPC), ou condrocalcionose. A artropatia destrutiva, vista na hemocromatose, pode ser conseqüência da deposição de ferro na cartilagem articular, causando a lesão.

O grau do padrão articular destrutivo  que ocorre na hemocromatose serve de diferencial da DDPC. Outros distúrbios sistêmicos associados à DDPC incluem hiperparatireoidísmo, acromegalia e diabetes mellitus. A aspiração do punho poderia evidenciar líquido sinovial compatível com DDPC.

Veja mais sobre condrocalcinose ou pseudo gota

Avaliação laboratorial

O nível de saturação de transferrina e a dosagem de ferritina são virtualmente diagnósticos de hemocromatose. O teste genético para mutação no gene HFE é caro e não está amplamente disponível. A biópsia hepática, para avaliar a carga de ferro, é o próximo passo após a realização destes testes.

Os exames laboratoriais são para avaliar as complicações da HH: Glicemia, Hematócrito, Hemoglobina, Sorologia para hepatite C, Sorologia para hepatite B, Pesquisa de anticorpo anti-ilhota de Langehans, eletroforese de hemoglobina, Ferro Sérico, Ferritina, Transferrina, TGO - TGP - Gama GT, Fosfatase-Alcalina, Bilirrubinas, Alfa Feto proteína, Lipoproteína-A, apolipoproteina B , TNS ALFA 1 (fator de necrose tumoral), cortisol e ACTH.

As imagens histológicas mostram a grande quantidade de ferro depositado nos tecidos (em cima - coloração marron, e em baixo azul pela coloração de azul de Evans).

Estudo do caso pelo método PBL (Problem Based Learning )

Artropatia - As artropatias ocorrem em 25 a 50% dos pacientes, em geral depois dos 50 anos de idade, mas podem aparecer como primeira manifestação ou tardiamente. As articulações das mãos, sobretudo a segunda e a terceira articulações metacarpofalângicas, são as primeiras acometidas, uma característica que ajuda a distinguir da condrocalcinose. Além disso, pode ocorrer poliartrite progressiva, acometendo os punhos, quadris, tornozelos e joelhos.

Insuficiência cardíaca -  A cardiomiopatia é uma das mais graves complicações da hemocromatose. O miocárdio pode acumular até 1.5 Kg de ferro, gerando distúrbios da condução cardíaca e arritmias. O ferro também se deposita nas artérias coronarianas e demais vasos do corpo, contribuindo para os acidentes vasculares, principalmente o infarto agudo precoce do miocárdio (relatados a partir dos 30 anos) e tromboses vasculares periféricas.

Pele escura - A hiperpigmentação da pele ocorre em mais de 90% dos pacientes sintomáticos por ocasião do diagnóstico. A tonalidade metálica ou cinza azulada típica é algumas vezes descrita como bronzeamento e resulta do aumento da melanina e do ferro na derme.  Em geral a pigmentação é difusa e generalizada, porém pode ser mais pronunciada na face, no pescoço, nas faces extensoras dos antebraços, no dorso das mãos, nas pernas, na região genital e nas cicatrizes.

A insuficiência adrenal, que também  pode ser conseqüente ao depósito de ferro na glândula pode levar ao escurecimento da pele. Veja Doença de Addison

Deficiências glandulares (Glicemia de jejum é de 150 mg/dL) e disfunção erétil - O depósito exagerado de ferro nos tecidos pode ocasionar  deficiências glandulares: hipofisária (hipopituitarismo); tireoideana (tireoidite, hipotireoidismo e nódulos); pancreática (fica amarronzado e fibrótico, gerando o diabetes de bronze e contribuindo para o distúrbio metabólico, obesidade); adrenal (gerando elevação do cortisol, contribuindo para o distúrbio metabólico e a obesidade); ovariana (atrofia e infertilidade); testicular (acarreta atrofia, azospermia, perda da libido, infertilidade, disfunção erétil).

Hepatopatia - O fígado é o primeiro órgão a ser acometido, verificando-se hepatomegalia em mais de 95% dos pacientes, com funções hepáticas preservadas . O ferro parenquimatoso encontra-se na forma de ferritina e hemossiderina. Nos estágios iniciais, esses depósitos localizam-se nas células parenquimatosas periportais, depois evolui para a fibrose perilobular e, por fim, deposita-se no epitélio dos ductos biliares, nas células de Kupffer e nos septos fibrosos. No estágio avançado, sobrevém a cirrose. O hepatocarcinoma desenvolve-se em cerca de 30% de paciente com cirrose, o que reforça a importância do diagnóstico precoce e da instituição imediata do tratamento.

Hemocromatose

A hemocromatose é um distúrbio do metabolismo do ferro caracterizado pelo aumento da absorção intestinal de ferro e depósitos progressivos nos órgãos e tecidos resultando em lesão tecidual e comprometimento funcional, em particular do fígado, pâncreas, coração, articulações e hipófise.

Veja mais sobre hemocromatose

Referências:

Barton JC, McDonnell SM, Adams PC, Brissot P, Powell LW, Edwards CQ et al. Management of hemochromatosis Ann intern Med ;1, 29:932-939, 1998.

Powell, LW, Kurt JI, Hemocromatose. Harrison Medicina Interna, Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al. McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda. Rio de Janeiro; 259-267, 2001.

Cuthbert JA Iron, HFE, and hemochromatosis update. J Investig Med. 45:518-529,1997.