Revendo

Ao aproximar-se o período do climatério feminino, usualmente começam a surgir alterações no ciclo menstrual, entre elas: hiperpolimenorréia, oligomenorréia e amenorréia. Nessa fase, as ovulações tomam-se menos freqüentes e, em decorrência das alterações funcionais do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, poderão ocorrer cistos foliculares.

Ao aproximar-se a menopausa, os ovários vão reduzindo seu volume, não respondendo à estimulação das gonadotrofinas e apresentando redução progressiva na síntese estrogênica, associada à elevação dos pulsos e níveis de FSH e LH. Os trabalhos científicos admitem que a falência ovariana decorre, principalmente, das alterações primárias do ovário. Veja mais sobre falência ovariana

O isolamento de neurotransmissores hipotalâmicos ovarianos tem possibilitado documentar o importante papel que estas substâncias exercem sobre a secreção dos neuropeptídios hipofisários e, entre eles, destacamos as gonadotrofinas que são essenciais para a produção adequada dos esteróides. A maioria dos trabalhos estudou o mecanismo de ação da dopamina (DA), norepinefrina (NE) e da serotonina (5-HT), cujos teores elevados são detectados em vários sítios hipotalâmicos.

De outra parte, inúmeras investigações demonstraram a influência que outros produtos neuroendócrinos exercem na secreção de hormônios pituitários, entre eles: histamina, acetilcolina, opióides (endorfinas e encefalinas), ácido gama-aminobutírico (GABA) melatonina, neurotensina e substância P. Apesar das inúmeras investigações, o mecanismo preciso da regulação destas substâncias, bem como as suas reações com a síntese de gonadotrofinas encontram-se obscuro.

De forma genérica, acredita-se que os neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a regulação da secreção dos hormônios pituitários através do GnRH, somatostamina e hormônio regulador de tireotrofina, que atingirão, por sua vez, diretamente a hipófise e seus grupos celulares principais, através do sistema porta-hipofisário.

Para melhor entender os sintomas clínicos do climatério, é necessário compreender as interações que existem entre os vários núcleos hipotalâmicos e que alguns dos sintomas não são específicos da deficiência estrogênica, mas relacionados às alterações psicológicas que se exacerbam. No entanto, como existem relações e passos enzimáticos comuns entre as várias vias metabólicas no hipotálamo, a deficiência estrogênica, as alterações estressantes do meio e as alterações próprias do envelhecimento vão desencadear ou contribuir para o surgimento das manifestações clínicas desse período. No caso da redução estrogênica do climatério, as modulações de catecolaminas, catecolestrogênios, prostaglandinas e 5-HT ao nível hipotalâmico, poderão potencializar as alterações psicológicas desse período.

Assim sendo, as alterações nos teores de DA e NE, da mesma forma que de seus metabolitos, podem-nos ajudar a determinar o início do declínio da função reprodutiva no climatério e o início do surgimento dos processos de envelhecimento neuronal. Dessa forma, fica claro que não se compreende estudar as alterações neuroendócrinas, sem efetuar estudos paralelos e simultâneos dos distúrbios psicológicos, da carência estrogênica e dos processos do envelhecimento ao longo do climatério. Estas condições quando analisadas simultaneamente nos encaminham para uma abordagem sempre holística do climatério, na qual a pessoa sempre deve ser observada no seu contexto sócio-econômico e cultural.

Entendendo como os fatores estressantes, a dieta e os exercícios atuam em vários tratos hipotalâmicos e, indiretamente, sobre os centros cíclico e tônico das gonadotrofinas e de outras substâncias hipofisárias, passamos a valorizar a importância da adequada orientação que a mulher deve receber ao longo de sua vida. Ao mesmo tempo, passamos a impedir que o desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e suas glândulas correlatas (supra-renal, tireóide, tecido adiposo e etc.) seja estabelecido com variações pulsáteis amplas. Dessa forma, torna-se o climatério mais saudável.

 Tratos hipotalâmicos

O entendimento da atividade dinâmica dos tratos hipotalâmicos relacionados abaixo, bem como de algumas substâncias que direta ou indiretamente atuam nas diferentes vias metabólicas, facilitará a nossa compreensão.

Trato dopamina - Os neurônios são detectados sintetizando a DA no núcleo arqueado e no paraventricular. A elevação da DA está associada à redução de PRL e gonadotrofinas. A DA inibe o GnRH no hipotálamo e por conseguinte os níveis de FSH e LH.

Trato noradrenalina - Os neurônios que secretam a NE estão localizados no mesencéfalo e tronco cerebral inferior (TCI). No TCI também ocorre síntese de 5-HT. No trato túbero-infundibular a NE regula a liberação pulsátil do GnRH. Atribuem-se ao equilíbrio de síntese do GnRH, a estimulação de NE e a inibição de DA e 5-HT.

Dessa forma, medicações com ações farmacológicas efetivas ou distúrbios psicológicos que alteram a dinâmica hipotalâmica, bem como as substâncias relatadas abaixo, poderiam interferir na liberação pulsátil do GnRH ocasionando diversos quadros clínicos.

Substância P - Transmissor sensitivo da dor.

Colecistocinina - Hormônio intestinal detectado no cérebro, atuando em centros da fome, da saciedade e ingestão liquida.

Neurotensina - Substância vasodilatadora que atua no centro termorregulador, reduzindo a temperatura referencial.

Somatostatina - Peptídio hipotalâmico que inibe a liberação de hormônio do crescimento (GH) e da prolactina (PRL). Durante o estresse ocorre redução do GH em decorrência do aumento da somatostatina. A ablação do núcleo pré-óptico bloqueia o estresse.

TSH - Presente no cérebro, estômago, intestino e pâncreas. Inibe a insulina, glucagon e gastrina.

TRH - Além de atuar na síntese de TSH, promove a excitação do comportamento, anorexia em animais e elevação do humor em humanos. É estimulado pela noradrenalina e inibido pela dopamina.

Endorfinas - A b-lipoproteína e o ACTH compartilham de um precursor comum ¾ a proopiomelanocortina. A lipoproteína é degradada em b-MSH, melatonina, encefalina, a, g e b endorfinas. Estas são dez vezes mais potentes que a morfina. Encontram-se elevados teores no sistema límbico (região das emoções impulsivas) e no tronco cerebral (reflexos da respiração), difundindo-se por todo o cérebro e sistema espinal.

Os principais produtos de secreção hipofisária, decorrentes do estresse intenso, são o ACTH e as b-lipoproteínas. No hipotálamo, na região do núcleo ventromedial, a b-endorfina é o principal produto.

Os opióides apresentam algumas propriedades já bem estabelecidas:

1. imulam GH, ACTH e inibem FSH, LH e TSH;

2. alteram a ação dos hormônios liberadores sobre a hipófise;

3. Não localizados nos neurônios dopaminérgicos;

4. o bloqueio dos receptores opióides aumenta a amplitude e a freqüência dos pulsos do PSH;

5. inibem indiretamente o TRH;

6. elevam a Prolactina por inibirem a dopamina, ocasionando amenorréia hipotalâmica;

7. são mediadores da diminuição das gonadotrofinas e da elevação da prolactina em mulheres submetidas a exercícios intensos e estresses crônicos.

Catecolestrogênios - Compostos químicos com duas faces ativas do ponto de vista farmacológico, devido sua configuração especial: a enzima estradiol-2 OH-hidroxilase está em níveis elevados no hipotálamo, sendo a principal responsável pelas elevadas concentrações de 2-hidroxiestrona e não do estradiol e estrona.

A característica morfológica dos catecolestrogênios permite interagir tanto nos passos das catecolaminas quanto na via dos estrogênios, no hipotálamo.

Inibindo a tiroxina-lúdroxilase ou competindo com a catecol-Ometil-transferase, o catecolestrogênio modula a síntese do GnRH pois altera o tônus noradrenérgico e doparninérgico.

Ocorrendo instabilidade na produção de NE e DA, os diferentes tratos hipotalâmicos que guardam relação com a área pré-óptica, o núcleo arqueado, a área paraventricular, o centro da fome, o centro termorregulador, o centro cíclico e o centro da vigília, entre outros, apresentarão alterações em suas vias metabólicas, desencadeando todas as manifestações clinicas e psicológicas que ocorrem nesse período.

O ginecologista, atento a todos esses entendimentos, perceberá rapidamente que o manuseio adequado do climatério deve ser conduzido de tal forma que o desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal se estabeleça de forma lenta e gradativa. Assim, utilizando-se medicações com ação moduladora sobre o sistema de alças, longa, curta e ultracurta, bem como efetuando, para cada paciente, adequação em seu contexto sócio-econômico-cultural, o especialista fará com que este período torne-se tranqüilo, ausente de queixas tão variadas, transformando-o realmente em uma longa fase produtiva.

Glossário

Hormônios Glicoprotéicos - Os hormônios glicoprotéicos são constituídos de três gonadotrofinas, a gonadotrofina coriônica humana (human chrorionic gonadotrophin, HCG),o hormônio folículo estimulante (follicle-stimulating hormone, FSH) e hormônio luteinizante (luteinizing hormone, LH), e o hormônio estimulador da tireóide (Thyroid-stimulating hormone, TSH). A gonadotrofina coriônica humana é produzida pela placenta; as outras três se originam da hipófise. Todas são heterodímeros, ou seja, proteínas compostas de duas cadeias diferentes de polipeptídeos, geralmente designadas de alfa e beta. Neste caso, todos os quatro hormônios têm uma subunidade alfa comum acoplada a diferentes subunidades beta de hormônios específicos.

Androgênios - Os androgênios, tanto no homem como na mulher, atuam principalmente nos aspectos motivacionais ou libidinais, e não na resposta fisiológica periférica.

Estrogênios - Estrogênios atuam perifericamente aumentando a vascularização, lubrificação, elasticidade e trofismo da vagina, conseqüentemente diminuindo a dispareunia e, neste sentido, melhorando o ato físico do coito. Contudo, eles são desprovidos de efeitos sobre os aspectos motivacionais do comportamento sexual, tais como desejo, fantasias, auto-erotismo e gratificação.

Globulina Fixadora dos Esteróides Sexuais (SHBG) - A globulina fixadora dos esteróides sexuais (SHBG) é sintetizada no figado é tem uma afinidade maior pela testosterona quando comparada com os estrogênios. Este aumento da SHBG resulta numa maior conjugação da testosterona, diminuindo a sua fração livre que é a biologicamente ativa.

Hormônio Folículo Estimulante (FSH) - O hormônio folículo estimulante (FSH) como o próprio nome diz estimula os folículos ovarianos a produzir estrógenos. O FSH é produzido na adenohipófise por estímulo do GNRH.

Folículo estimulante (FSH), Hormônio Luteinizante (LH) e o estradiol em duas ocasiões podem auxiliar na determinação da função folicular remanescente. Se os níveis de LH forem maiores que os de FSH, ou a concentração de estradiol encontrar-se acima de 50 pg/ml, existem folículos presentes e funcionantes, fato que representa prognóstico reprodutivo. De outra parte, na ausência de secreção estrogênica significante, os níveis de FSH são invariavelmente maiores que os de LH, denotando a pobreza folicular.

Inibina e ativina -  A inibina é produzida tanto no ovário quanto no testículo; a sua ação refere-se à inibição da secreção de FSH pela adenohipófise. Por outro lado, a ativina é produzida na pituitária, bem como nas gônadas e outro tecidos. Exerce funções antagônicas com a inibina. Nas gônadas, a esteroideogênese depende de gonadotrofinas, por um lado, e a proliferação celular, pelo outro, são potencializadas pela inibina, mas deprimidos pela ativina.

Hormônio Luteinizante (LH) - O hormônio luteinizante (LH) é produzido na adenohipófise por estímulo do GNRH . LH tem estímulo trófico sobre as células do estroma ovariano, que possuem receptores para LH e produz os esteróides que são próprios deste compartimento, principalmente testosterona e androstenediona.

Hormônio Regulador das Gonadotrofinas (GnRH) - O Hormônio Regulador das Gonadotrofinas (GnRH) é sintetizado no núcleo arqueado e transferido aos vasos portais (hipófise anterior) através do trato túbero-infundibular. O os neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a regulação da secreção dos hormônios pituitários através do GnRH, somatostamina e hormônio regulador de tireotrofina, que atingirão, por sua vez, diretamente a hipófise e seus grupos celulares principais, através do sistema porta-hipofisário.s neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a regulação da secreção dos hormônios pituitários através do GnRH, somatostamina e hormônio regulador de tireotrofina, que atingirão, por sua vez, diretamente a hipófise e seus grupos celulares principais, através do sistema porta-hipofisário.

Hormônio Regulador da Somatotrofina (HRS) - O hormônio Regulador da somatotrofina (HRS) é um peptídeo hipotalâmico que estimula a produção de somatotrofina pela adenohipófise que leva a produção de fator de crescimento insulina-simile pelo fígado.

Somatostatina - Peptídio hipotalâmico que estimula a produção de FSH, LH. A somatostaina inibe a liberação de hormônio do crescimento (GH) e da prolactina (PRL).

Referência:

Fernandes CE, Pereira Filho AS - Climatério: Manual de Orientação Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasco)

Dicionário

A adenohipófise pode ser dividida esquematicamente em um terço central e dois terços laterais.

Na porção central há maior concentração de basófilos,células que se coram por hematoxilina (daí serem ditas basófilas), e que produzem principalmente ACTH. As células produtoras de TSH estão também situadas nesta região, mas mais anteriormente. As porções laterais têm mais células acidófilas ou eosinófilas, que se coram por eosina, e que produzem principalmente hormônio de crescimento (GH) e prolactina (PRL).

As células produtoras dos hormônios gonadotróficos FSH e LH estão distribuídas mais ou menos uniformemente pela glândula.

As células que produzem os hormônios proteicos (GH e PRL) são histogeneticamente relacionadas, da mesma forma que as células que produzem os hormônios glicoproteicos TSH, FSH e LH.

As células produtoras de hormônio de crescimento ou somatotrofos correspondem a cerca de 50%. GH é um polipeptídeo de 191 aminoácidos, PM 22.000.

As células produtoras de PRL ou lactotrofos são 10 a 30% e chegam a 50% na gravidez. A prolactina é um polipeptídeo de 198 aminoácidos, PM 23.500.

Os corticotrofos são 10 a 20%. ACTH também é um polipeptídeo de 39 aa. PM 4.500.

Os gonadotrofos são 10% e produzem LH e FSH. Ambos são glicoproteínas. LH tem 115 aa. e PM 28.260; FSH – 125 aa. PM 35.100.

Os tireotrofos são 5%. TSH é uma glicoproteína de 201 aa. e PM 28.000.

Há ainda as células chamadas de folículoestreladas (folliclestellate cells), que se assemelham às células sustentaculares dos paragânglios e paragangliomas.