A trombose é um fenômeno multifatorial no qual interferem elementos plasmáticos, vasculares e celulares, podendo ser considerada uma forma patológica de mecanismo hemostático fisiológico.

A estrutura, o tamanho e a localização do trombo são influenciados pela natureza do fluxo sangüíneo. Desta forma, em áreas de fluxo lento, como as veias, predominam os mecanismos de coagulação com formação de fibrina. Enquanto que nas áreas de fluxo rápido, como as artérias, a formação de trombo estará relacionada com a interação das plaquetas a uma superfície vascular lesada, como por exemplo placas de aterosclerose.

A trombogênese arterial está intimamente relacionada com os fenômenos agudos das doenças cardiovasculares (infarto, AVCi) responsáveis pelo grande número de óbitos entre os idosos.

Trombose arterial

Na patogênese da trombose arterial destaca-se cinco etapas: 1) adesão das plaquetas ao subendotélio e ativação dos receptores de membrana nas plaquetas; 2) liberação do conteúdo plaquetário; 3) agregação plaquetária; 4) adição de fibrina; 5) formação de trombo fibrinoplaquetário branco-acinzentado.

Diagrama da parede de uma artéria com a placa de ateroma calcificada e a formação de um trombo arterial com aglomerado de plaquetas e hemáceas em pilha.

Legenda - 1. Hemáceas; 2.Leucócito (atravessando o endotélio); 3. Aglomerado de plaquetas; 4. Célula endotelial; 5. Camada limitante elástica interna; 6. placa de aterosclerótica calcificada delaminando a camada limitante elástica interna; 7. fibras musculares lisas; 8. camada limitante elástica externa.

Adesão das plaquetas ao subendotélio

Após a lesão vascular, ficam expostos o colageno da membrana basal e as microfibrilas, aos quais aderem as plaquetas circulantes. Este processo e mediado por substâncias aderentes: fibrinogênio, fibronectina, vitronectina e fator de von Willebrand.

A adesividade plaquetária como o próprio nome diz é a capacidade que tem as plaquetas de se aderir a uma superfície endotelial, geralmente ao colageno exposto, ou a uma superfície endotelial anormal.

Fator de Von Willebrand - A adesão plaquetária é um fenômeno que depende de um fator de coagulação, chamado fator de Von Willebrand. Trata-se de uma proteína polimérica sintetizada exclusivamente por células endoteliais e megacariócitos, com peso molecular de 500 a 20.000 HDa (Kilo Daltons), que serve como transportador do fator VIII sangüíneo.

Papel da fibronectina - A fibronectina é uma glicoproteina encontrada na matriz extracelular do endotélio. E exposta a corrente sangüínea quando o revestimento endotelial é lesado e durante o processo de reparo da lesão endotelial e produzida em grande quantidade. Existe sob duas formas: a solúvel no plasma e solida na matriz extracelular dos tecidos, especialmente do endotélio; existe também fazendo parte das plaquetas, onde e encontrada nos grânulos alfa. Liga-se avidamente ao colageno e ao componente C1q do sistema do complemento; e liberada pelas plaquetas quando expostas ao colageno, trombina e certas bactérias.

A fibronectina se incorpora ao trombo através da ligação cruzada com o fator XIII ativado e representa 4,4% da massa do coagulo sangüíneo. Liga-se covalentemente a fibrina, podendo ser importante na adesão e migração de fibroblastos, células endoteliais e monócitos no local da lesão.

Agregação plaquetária

A agregabilidade plaquetária é um fenômeno que depende apenas do endotélio e da própria plaqueta. Não depende do fator Von Willebrand; depende do tromboxano 2 (TxA2), do endoperóxido cíclico, do ADP e talvez do PAF (Platelet activating factor). Por tanto, fenômeno totalmente distinto da adesividade.

A mensuração da agregabilidade plaquetária é realizada através de um agregômetro, que consiste de um medidor de densidade óptica, acoplado a uma impressora que registra as mudanças ocorridas no material biológico, ao qual é adicionado um indutor de agregação.

Ativação plaquetária.

A ativação das plaquetas ocorre após a aderência das plaquetas circulantes nas regiões dos vasos lesados onde ficam expostos o colageno da membrana basal e as miofibrilas.
A ativação pode desenvolver-se através de três vias independentes, ainda que relacionada entre si : a via do ácido araquidônico, a via do cálcio-calmodulina e a vai do fator de ativação plaquetária (PAF).

Sua ativação se da transformando-as em pequenas esferas com múltiplos pseudopodos. As plaquetas se depositam em forma de um única camada e também aderem umas as outras formando agregados reversíveis.

A ativação plaquetária segue três vias possíveis:

a) ativação do metabolismo do ácido araquidônico;
b) aumento dos ions de cálcio citoplasmático (via cálcio-calmodulina)
c) liberação do fator de ativação plaquetária (PAF).

a) ativação do metabolismo do ácido araquidônico
As tromboxanas são produzidas a partir do ácido araquidônico, através da transformação dos endoperóxidos (PGG2 e PGH2) pela ação do sistema enzimático tromboxane-sintetase existente nas plaquetas.
As tromboxanas são substâncias que produzem vasoconstrição no local da lesão vascular, agregação plaquetária e ativa a fosfolipase A, contribuindo para a desgranulação plaquetária. Exerce seus efeitos aumentando o cálcio iônico intracelular, e pela união a receptores específicos dos grânulos, provocando a inibição do AMPcíclico.

b) aumento dos ions de cálcio citoplasmático (via cálcio-calmodulina)
Esta via de ativação plaquetária é mediada pelo colageno e pela trombina, produzindo uma ativação direta pelo aumento brusco de cálcio iônico livre no citosol. O cálcio provém do meio externo da plaqueta e do sistema tubular denso. Forma um complexo com a calmodulina, que atua como coenzima em diversas reações plaquetárias, iniciando, assim, a desgranulação e a contração actomiosina plaquetária por uma via independente do ácido araquidônico.

c) liberação do fator de ativação plaquetária (PAF).
O fator de ativação plaquetária (PAF) é um fosfolipídeo derivado da fosfatidilcolina da membrana plaquetária, que parece estar implicado na fisiopatologia de diferentes processos patológicos, como a asma, o choque anafilático, a psoriase, que e capaz de ativar as plaquetas por uma via independente, a do ácido araquidônico e/ou liberação de cálcio intracelular. Além disso, apresenta importante efeito sobre o tonus e a permeabilidade vascular.

Inibidores fisiológicos da coagulação

O sangue se mantém líquido graças a perfeita relação entre a trombogênese - fibrinólise e, sobretudo, a presença de substâncias cujo papel é inibir fisiologicamente a coagulação expontânea. Nesse mecanismo são substâncias chaves no processo a proteína C e a trombomodulina.

Proteína C - A proteína C é um inibidor fisiológico da coagulação, parecendo exercer também atividade fibrinolítica. Sua ativação e considerávelmente acelerada na superfície do endotélio por um cofator, a trombomodulina, sintetizada pelas células endoteliais, a qual constitui um dos sítios receptores da trombina na superfície do endotélio.
O complexo trombina-trombomodulina ativa a proteína C, enquanto a trombina e inativada por internalização do complexo e subseqüente degradação.
A proteína C ativada inibe também os fatores Va e VIIIa.

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