Coagula̤̣o РPapel das c̩lulas endoteliais

O endotélio vascular é a barreira limitante dos vasos que permite que o sangue flui livremente. Sua estrutura pode mudar de não trombogênica para trombogênica em respostas as diversas necessidades. Normalmente ele é uma superfície não trombogênica em decorrência da presença de heparan-sulfato, uma glicosaminoglicana relacionada à heparina, que é, como a heparina, um cofator anti-trombina III. As células endoteliais tem papel importante na hemostasia*, por meio da síntese e armazenamento de vários componentes como, fator de von Willebrand, o fator tecidual e o inibidor do ativador do plasminogenio PAI (plasminogen activator inhibitor), este último – o PAI- é secretado em resposta à angiotensina IV, cujos receptores se encontram nas células endoteliais, como um elo de ligação entre o sistema renina-angiotensina e a trombose.

Limitação do trombo (fibrinólise) – O endotélio produz uma série de substâncias que limitam o tamanho trombo evitando uma coagulação exagerada com obstrução do vaso, que pode levar a um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Ele produz prostaglandina I₂ e óxido nítrico; converte o agonista plaquetário ADP em adenosina, que inibe a função plaquetária, sintetiza o tPA - tissue plasminogen activator  e expressa a trombomodulina, um receptor da trombina. A combinação da trombomodulina-trombina ativa a proteína C, um anticoagulante dependente da vitamina K. A proteína C ativada, auxiliada por seu co-fator, a proteína S, inativa os fatores Va e VIIa.

O Plasminogenio é depositado nas faixas de fibrina dentro do trombo. Os ativadores do plasminogênio (serina-proteases), tPA e PAI se difundem para dentro do trombo e clivam o plasminogênio para liberar a plasmina. A plasmina é semelhante à tripsina, atua sobre ligações Arg-Lis e dessa forma digere não apenas fibrina, mas também fibrinogênio, fatores II; V e VII; e muitas outras proteínas, lisando o coágulo. A ação da plasmina é restrita ao coágulo, pois qualquer plasmina que escape para a circulação é prontamente inativada por seus inibidores como o PAI-1, que nos protege de um autodigestão interna.

Trombofilia – Formação de trombos – A trombofilia hereditária mais comum ocorre por uma mutação do gene que codifica o fator V (fator V de Leiden), que confere resistência à proteína C ativada, interferindo com o mecanísmo de fibrinólise descrito acima.

 

Legenda – CE – Célula endotelial – Fatores anticogaulantes: TFPI – tissue factor pathway inhibitor (fator inibidor tecidual); PC – proteína C; PS – Proteína S; TM – Trombomodulina; HS – heparan-sulfato, e Fatores fibrinolíticos:tPA – tissue plasminogen activator (tecido ativador do plasminogenio). ATIII – antitrombina III, FXa – Fator X ativado, PAI – plasminogen activator inhibitor, FT – Fator tecidual.

* hemostasia é a interrupcão do sangramento de vasos sanguíneos lesados. Um ferimento causa vasoconstrição, adesão e ativação das plaquetas e formação de fibrina. O endotélio através de seu fatores promove este mecanísmo de hemostasia com formação e limitação do tamanho do trombo.

Referências:

Born GVR, Cross MJ – The aggregation of blood platelets. J. Physiol, 1977;168:178-95.
Takehara K et al – Dipyridamol decreases platelet-derived growth factor levels in human serum. Aterosclerosis,1987;7:152-8.
Campos CR, Meneghelo ZM, Batlouni M – Anticoagulação nas cardiopatias. Arq Bras Cardiol,1993;61(6):361-366.

Distúrbios da coagulação sanguínea – Trombofilias

No interior dos vasos sanguíneos o sangue deve fluir livremente fornecendo oxigênio e nutrientes a todos os tecidos do organismo. Quando um vaso sanguíneo é lesado, ocorre um processo chamado de coagulação que forma coágulos que parar o sangramento a partir do vaso sanguíneo danificado. Uma vez que se inicia a coagulação, as outras substâncias no sangue, os anticoagulantes naturais, atuam para limitar coagulação na área lesada, evitando assim a formação de coágulos grandes que podem impedir o fluxo de sangue normal.

Existe um equilíbrio delicado entre as substâncias que provocam a coagulação e as substâncias da fluidez do sangue,os chamados anticoagulantes naturais, proteína C, proteína S e antitrombina, necessários para ajudar a parar o processo de coagulação. Assim, a baixa capacidade de coagulação conduz a problemas de sangramento, enquanto que a alta capacidade de coagulação, conhecida como trombofilia, pode levar à formação de coágulos de sangue. Este delicado estado de equilíbrio entre este sangramento e coagulação difere de pessoa para pessoa, e muitas coisas podem perturbar o equilíbrio.

A trombofilia é definida como a tendência à trombose decorrente de alterações hereditárias ou adquiridas da coagulação ou da fibrinólise, que levam a um estado pró-trombótico. Mesmo com uma predisposição genética, é necessário um fator predisponente ambiental para desencadear um quadro completo de trombose.

Anormalidades moleculares heredirárias : deficiência de antitrombina, deficiência de proteína C e proteína S, disfibrinogenemia , resistência à proteína C ativada (Fator V de Leiden) , além da mutação G20210A do gene da protrombina. Outras anormalidades  hereditárias com possível associação com trombose são: deficiência de plasminogênio e diminuição de atividade do ativador do plasminogênio.

As pessoas que herdaram os níveis normais dos anticoagulantes naturais podem, contudo, desenvolver deficiências em determinadas situações, como gravidez, doenças do fígado, infecção grave ou outra doença, a deficiência de vitamina K, e certos medicamentos, por exemplo, o estrogênio, heparina e varfarina. Além disso, um coágulo de sangue recente podem também reduzir os níveis sanguíneos dos anticoagulantes naturais.

Referências:

Heit J. Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:127–135.

Foy P, Moll S. Thrombophilia: 2009 update. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009;11: 114–128.

Coagulação – Proteína C funcional

A proteína C funcional é um anticoagulante natural, vitamina K-dependente, sintetizada no fígado. Exerce sua ação anticoagulante por meio da degradação dos fatores V e VIII ativados, requerendo, para tanto, a ação da Proteína S, que atua como cofator desta reação. Assim, a proteína C funcional é um inibidor fisiológico da coagulação, parecendo exercer também atividade fibrinolítica.

 

A ativação de  proteína C funcional ocorre de forma relativamente lenta, na presença de trombina sozinha, mas a taxa de ativação é aumentada significativamente quando a trombina está ligada à trombomodulina, sintetizada pelas células endoteliais, a qual constitui um dos sítios receptores da trombina na superfície do endotélio.

Para além do seu papel de anti-coagulante da proteína C activada apresenta atividade anti-inflamatória e anti-apoptótica. Ela também se liga a PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor Tipo I) e inibe a sua atividade, de modo prevenindo a inibição de t-PA e da fibrinólise.

A proteína C activada é inibida pelo inibidor de proteína C (PCI – historicamente conhecido como PAI-3) – um membro da família das serpinas dos inibidores de protease de serina.

Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica

• Homem de 42 anos vem a consulta com queixa de dispnéia aos esforços os últimos quatro meses. Os exames cardiológicos revelaram hipertensão pulmonar moderada. Nega doenças cardiológicas ou pulmonares no passado. O teste de função pulmonar e o ecodopplercardiograma transtorácico e os testes sorológicos para HIV, Lúpus e artrite reumatóide não revelaram anormalidades. Uma cintilografia pulonar de ventilação-perfusão mostrou múltiplos defeitos de perfusão segmentares em ambos os pulmões.  A arteriografia pulmonar confirmou a presença de vários tromboembolismos pulmonares bilaterais e pressão arterial pulmonar de 75/35 mmHg, com pressão de capilar pulmonar de 12 mmHg.

O que está acontecendo com o paciente e como tratar?

Esse paciente está apresentando hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTC). Essa doença deve ser diferenciada da embolia pulmonar aguda e suas sequelas, e da hipertensão pulmonar primária, nas quais o tratamento é o uso de terapia vasodilatadora crônica. A HPTC parece ser uma síndrome distinta, na qual muitos pacientes têm sinais e sintomas que lembram a hipertensão pulmonar primária.  Mas, apenas uma pequena porcentagem dos pacientes apresenta história de trombose venosa aguda e embolia pulmonar. Especialistas têm sugerido que a HPTC representa uma “história alternativa” de doença tromboembólica, na qual o evento tromboembólico oculto seria subclínico. Durante um período assintomático de meses a anos, a obstrução pelos coagulos não se resolveu, porém o ventrículo direito se hipertrofia para se adaptar ao aumento da resistência vascular pulmonar. Entretanto, as adaptações pulmonares hipertensivas ocorrem tanto nos vasos sanguíneos obstruidos ou não.

A cintilografia de ventilação-perfusão deve ser realizada em todos os pacientes com quadro de hipertensão pulmonar inexplicada. A  presença de pelo menos um defeito, segmentar ou amplo, é um argumento forte contra a hipertensão pulmonar primária e indica a necessidade de angiografia pulmonar elucidativa.

Esses pacientes aparentemente não têm aumento de estados pró-trombóticos, como deficiências de antitrombina III, proteína C funcional, proteína S ou mutação do fator V de Leiden (resistência à proteina C funcional ativada), exceto a prevalência de 10% de anticorpos antifosfolípideos.

Medicações anorexígenas têm sido associadas à hipertensão pulmonar primária e lesões nas valvas cardíacas, mas não têm sido implicadas na HPTC.

Tratamento – Os pacientes com a HPTC podem ser submetidos à trombendarterectomia pulmonar com mortalidade intra-hospitalar de 6% a 9%, porém com melhora clínica significante da insuficiência cardíaca.

Referência:

Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, Moser KM, Jamieson SW – Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Clin Chest Med. 1995;16:353-374.