Fadiga – Substratos energéticos: Aminoácidos de cadeia ramificada (ACR)

Aminoácidos de cadeia ramificada (ACR) – Os aminoácidos de cadeia ramificada (ACR), leucina, isoleucina e valina, são primariamente metabolizados no músculo esquelético como substratos energéticos, ou utilizados como precursores para a síntese de outros aminoácidos e proteínas. Eles exercem uma influência significativa sobre o metabolismo da glutamina e servem como importante substrato energético para o cérebro, rins, fígado e coração.

O aumento da concentração de ACR no músculo esquelético reduz a atividade da glutamato desidrogenase, reduzindo a degradação da glutamina. O glutamato intracelular tem papel central na preservação dos fosfatos de alta energia no músculo e seus baixos níveis intramusculares estão associados à acidose lática precoce durante o exercício.

A infusão de ACR estimula a síntese e diminui a degradação protéica, regulando a renovação muscular, sendo útil no tratamento da sarcopenia (perda da massa muscular)

Durante exercícios prolongados, os ACR podem servir como substrato oxidativo para os músculos esqueléticos. Em condições de relativa falta de energia, como sepse, trauma e hipóxia, o metabolismo dos ACR encontra-se acelerado no músculo esquelético.

Referências:

Rogero, MM, Julio Tirapegui J – Aspectos atuais sobre aminoácidos de cadeia ramificada e exercício físico. Rev. Bras. Ciên. Farmac. 2008;44:563-575. [on line]
Koopman,R; Wagenmakers,AJ; Manders,RJ; Zorenc,AH; Senden,JM; Gorselink,M; Keizer,HA; Van Loon,LJ – Combined
ingestion of protein and free leucine with carbohydrate increases postexercise muscle protein synthesis in vivo in male subjects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2005.288(4):E645–E653.
Kimball, SR; Jefferson, LS – New functions for amino acids: effects on gene transcription and translation.
Am. J. Clin. Nutr., 2006a;83(2):500S-507S.

Fitoterápico

Citrin Extract (Ácido Hidroxicitrico)

O Citrin Extract é obtido dos frutos de plantas do sul da Ásia e da África tropical, que contém o Ácido Hidroxicítrico como principal ativo. O Ácido Hidroxicitrico (na forma de hidroxicitrato) é um inibidor efetivo da síntese de ácidos graxos.  Isto se dá pela interrupção do fornecimeno de Acetil Coenzima A (Acetil CoA), elemento essencial no processo de biossíntese de ácidos graxos (unidade fundamental dos triglicerídeos e lipídios polares) e colesterol.

Durante o processo natural, a Acetil CoA é formada na mitocôndria, mas não passa através da membrana mitocondrial, a menos que reaja com oxaloacetato para dar citrato.  Na forma de citrato migra ao citosol da célula (fora de mitocôndria), sendo clivado pela enzima citrato liase em Acetil CoA e oxaloacetato.  Dessa forma, o oxaloacetato novamente retorna à motocôndria na forma de certos intermediários e a Acetil CoA transportada para o exterior da mitocôndria, fica disponível entre outras coisas, à síntese lipídica, quando sob condições nutricionais de uma dieta rica em carboidratos.  Isto resulta em acúmulo excessivo de triglicerídeos no tecido adiposo e no sangue, causando desordens como obesidade e hipertrigliceridemia, respectivamente.

Na presença de Citrin Extract (Hidroxicitrato), a clivagem reversa do citrato no citosol (para gerar Acetil CoA) é inibida.  O Hidroxicitrato, devido à sua similaridade estrutural com o citrato, se “ancora” à citrato liase (mecanismo de competição), mas não pode ser crivada como citrato, e permanecendo no sítio ativo da enzima, bloqueia sua atividade.  Sendo assim, nenhum citrato é clivado, e conseqüentemente, nenhuma Acetil CoA é sintetizada, portanto, não ocorre a síntese de ácidos graxos, evitando o acúmulo indesejado.  A concentração de citrato aumenta e sua migração, a partir da mitocôndria, cessa.

O Citrin Extract também causa uma redução de apetite.  Acredita-se que isso se deve à alteração do fluxo metabólico, resultante do desvio de carboidratos (da dieta) e seus metabólicos da síntese lipídica, como descrito acima.  Portanto, o Citrin Extract apresenta uma vantagem, pois atua à nível metabólico, não a nível de sistema nervoso central, ao contrário dos anorexígenos clássicos.

Interpretação clínica

Senhor de 57 anos, trabalhador em industria de porcelana, queixa-se de muita falta de ar nos últimos seis meses, acompanhada de tosse seca que o impede de trabalhar normalmente. Tanbém, apresenta um quadro articular antigo, com deformidades dos dedos das mãos que se agravou nos últimos 3 meses o ficando com as mãos rígidas pela manhã, ficando mais de 40 minutos até poder movimentar “normalmente” os dedos. Atualmente esta com muita dificuldade para escrever e digitar textos. Refere que esta quadro da mão iniciou-se há mais de 15 anos, a princípio com formigamento nas mãos, e “dolorimentos” nas “juntas” dos dedos, com o tempo apareceram inchaços e os dedos começaram a “entortar”. Tinha épocas que passava bem, estava com os dedos tortos, mas não tinha dores. Não tem outras doenças, pois faz exams periódicos há cada 6 meses e todos estão normais. O exame físico é de uma longilínea, emagrecido, pulmões tipo enfisematoso com diâmetro antero-posterior aumentado, peito em quilha de navio, hipersonoro, com murmúrio vesicular diminuído, com expiração prolongada. Exame cardiocirculatório com hiperfonese da segunda bulha no foco pulmonar. Demais exame normal. Eletrocardiograma com sobrecarga atrial e ventricular direita. O exame ecodopplercardiográfico fechou  diagnóstico de Hipertensão pulmonar.

Pergunta-se: Qual o diagnóstico e a conduta a ser tomada.

Resposta do caso

Trata de um caso de hipertensão arterial pulmonar (HAP) associada ao quadro de articular indicativo de artrite reumatóide. O caráter insidioso e o grau de deformidades articulares,  fecha o diagnóstico de artrite reumatóide. A associação de doença pulmonar e artrite reumatóide foi definida por Caplan, em 1953, como a associação de imagens radiológicas pulmonares arredondadas, medindo de 0,5 a 5,0 cm de diâmetro, periféricas, associadas ou não a pequenas opacidades pneumoconióticas ou à fibrose maciça pulmonar, em pacientes com artrite reumatoide (AR) e expostos a poeiras de carvão mineral ou sílica. No Brasil a prevalência dessa entidade é baixa, porém acredita-se que existam mais casos não diagnosticado.

Apesar de originalmente a síndrome ter sido descrita em mineiros de carvão, numerosos casos têm sido diagnosticados em indivíduos expostos à sílica livre e ao asbesto desde então, apesar de serem bem mais raros que em indivíduos expostos à poeira de carvão mineral.

A relação das pneumoconioses, principalmente da silicose, com o desencadeamento de doenças autoimunes é um fato reconhecido desde a década de 50, com a publicação de casos associados à esclerodermia (síndrome de Erasmus), lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo, etc., e presença anormal de autoanticorpos. O processo inflamatório articular da AR é desencadeado por citocinas produzidas por macrófagos ativados. Essas citocinas, claramente implicadas no desenvolvimento da AR e na manutenção do processo inflamatório, como IL-1 e TNF, são detectadas em altas concentrações na membrana sinovial, no líquido sinovial e no soro de pacientes, o que provavelmente estaria relacionado às manifestações extra-articulares da AR.

Os mecanismos imunológicos envolvidos na hiperatividade imune desencadeada pela presença de sílica livre no organismo humano ainda não foram completamente elucidados. Estudos experimentais mostram, sem dúvida, que a sílica desencadeia um importante efeito adjuvante na resposta imune animal, estimulando monócitos e macrófagos, com consequente liberação de citocinas, como a IL-1, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos e TNF-α. Além disso, a sílica estimula os macrófagos a produzir espécies reativas do oxigênio e a liberar proteases lisossômicas. Com relação aos linfócitos, existem fortes evidências de que a sílica não estimule diretamente essas células, mas o faça através do estímulo macrofágico, conectando o sistema imune inato com os braços adaptativos do sistema imune (responsável por respostas específicas humoral e celular a antígenos), incluindo a ativação de células dendríticas, que são as células apresentadoras de antígenos aos linfócitos T CD4. Através dessa conexão, existiria a possibilidade da exposição à sílica desencadear respostas autoimunes em pessoas geneticamente predispostas, como clinicamente ocorre na AR, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças mistas do colágeno.

Comentários do caso

Os sinais e sintomas iniciais dos pacientes com  hipertensão arterial pulmonar são decorrentes da diminuição acentuada da rede vascular pulmonar e do baixo débito cardíaco. Com a evolução da doença, os sintomas relacionados com o baixo débito cardíaco são os mais evidentes, como: fadiga, dispnéia, tonturas, síncope, lipotímia, e insuficiência cardíaca direita (estase jugular, levantamento sistólico, hepatomegalia dolorosa). A circulação pulmonar é um circuito de baixa pressão com poucos ou nenhum tônus vascular no repouso e é definida hemodinamicamente pelo aumento da pressão arterial pulmonar média acima de 25 mmHg no repouso e 30 mmHg  no esforço.

A hipertensão pulmonar é avaliada pela medida da PAP sistólica. No exame ecodopplercardiografico a presença de regurgitação pela valva tricúspide maior que 3 a 3,5 m/s é bom indicativo do diagnóstico, aplicando-se a equação modificada de Bernoulli simplificada:

PAPs = 4(VRT)2 + PAD
onde: PAPs= pressão de artéria pulmonar sistólica; VRT= velocidade de regurgitação da tricúspide; e PAD= pressão de átrio direito.

No III Simpósio Internacional de Hipertensão Pulmonar de Venesa (2003) a hipertensão foi subdividida em cinco grupos: arterial, venosa, tromboembólica, relacionada a doenças respiratórias e miscelânea. No presente caso o hipertensão pulmonar se deve a problemas respiratórios.

A artrite reumatóide (AR) é uma doença sistêmica que atinge 1% da população adulta e se caracteriza principalmente por poliartrite simétrica crônica e erosiva, tendo o diagnóstico eminentemente clínico. Em suas fases iniciais, existe uma considerável dificuldade na identificação de elementos clínicos e radiológicos típicos, como no nosso caso. Apesar de sua baixa especificidade (35%) e sensibilidade (50%) tem sido utilizado a dosagem do fator reumatóide IgM (FR) como meio de diagnóstico nas fases iniciais. Nos últimos anos, surgiram novos exames com melhor valor preditivo para o diagnóstico, como anticorpos contra filagrina/profilagrina e peptídeo citrulinado cíclico (CCP) com sensibilidade em torno de 70% e especificidade acima de 90%. Embora com sua etiologia ainda seja desconhecida, avanços significativos têm sido feitos no esclarecimento da patogênese da AR. Há, certamente, fatores desencadeantes dos processos imunológicos e inflamatórios e uma evidente participação genética, principalmente em relação ao HLA-DR4.

As alterações extra-articulares, como fibrose pulmonar intersticial, tenossinovites, nódulos subcutâneos, linfonodopatias, alterações oftálmicas, serosites, miosites, parotidite, vasculite cutâneo-visceral e anemia, deixam o quadro clínico da AR bastante complexo e muitas vezes o quadro de HAP demora a ser feito e o tratamento iniciado.

Tratamento – Na fase inicial da AR – os antiinflamatórios não hormonais (AINH) continuam amplamente indicados. Se, por volta de um mês, os sintomas persistem, devem ser associadas drogas de ação lenta, conhecidas também como drogas de base na AR, os antimaláricos (hidroxicloroquina ou difosfato de cloroquina), metotrexato, sulfassalazina, sais de ouro,D-penicilamina, azotioprina e ciclosporina, sendo que estes medicamentos são utilizados nas fases crônicas da doença. Os novos conhecimento da fisiopatologia da HAP e estudos clínicos com novas drogas têm proporcionado uma rápida evolução do seu tratamento nos últimos anos. A vasoconstricção, o remodelamento da parede dos vasos pulmonares e a trombose são os fatores envolvidos no aumento daresistência vascular  na HAP. Acredita-se que a proliferação do endotélio vascular pulmonar, decorrente da disfunção das células endoteliais com perda do controle sobre a angiogênese e a apoptose, acarreta em obliteração do lúmen vascular com diminuição e/ou interrupção do fluxo sangüíneo pulmonar. Por outro lado, o remodelamento da média, da adventícia e da íntima dos vasos se deve, ao menos em parte, às alterações nas células musculares lisas e nos fibroblastos, além do aumento do tecido conectivo, assim o tratamento da HAP visa diminuir os efeitos dos produtos do endotélio lesado, incluindo os derivados da prostaciclina (Epoprosterol, Treprostinil e Iloprost), que além de potentes vasodilatadores, inibem a agregação plaquetária e diminuem a proliferação das células musculares lisas das paredes das artérias e os bloqueadores dos receptores da endotelina (Bosentana, Sitaxsentana, Ambrisentana e Sildenafila). O uso clássico dos anticogulantes e bloqueadores dos canais de cálcio está sempre indicado.

Veja mais sobre Artrite Reumatóide

Referências

Ferreira EVM, Arakaki JSO, Neder JA – Hipertensão arterial pulmonar. Rev Bras. Med 63:38-48,2006.

Monografia elaborada pela ARTHRITIS FOUNDATION dos EUA, no ano de 2000.

Arthritis – Guidelines

Interpretação clínica

• Homem de 62 anos relata fadiga progressiva e falta de ar nos últimos seis meses. Nega doença infecciosa ou febre neste período. Sempre foi muito saudável, apesar de hipertenso controlado com diltiazem, aspirina e vitaminas. Nega tosse ou sibilos pulmonares. Ao exame fraqueza muscular generalizada e fasciculações na língua. Demais exame físico normal. Foi realizada a espirometria que mostrou padrão restritivo, com capacidade vital forçada (CVF) de 55% do valor previsto. Os achados radiográficos do tórax, eletrocardiograma e ecodopplercardiograma foram normais.

Como proceder no estudo da possível causa da dispnéia?

O dado semiológico de fasciculações na língua, aliadas a fadiga progressiva sugerem esclerose amiotrófica lateral. A eletromiografia e os estudos de condução nervosa podem fornecer evidência de degeneração do neurônio superior ou inferior, ou ambos.

As pressões respiratórias máximas documentariam a gravidade, mas não a causa da fraqueza muscular respiratória.

Como diagnóstico diferencial podemos pensar na síndrome de Lambert-Eaton, que está associada ao câncer de pulmão e pode mimetizar a miastenia gravis, a qual causa fraqueza, mas não fasciculações.

Veja – Neuropatia – Esclerose lateral amiotrófica

Referência:

Kaplan LM, Hollander D – Respiratoy dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Chest Med. 1994;15:675-681.

Interpretação clínica

• Mulher de 45 anos, enfermeira do serviço de pneumologia, queixa de mal-estar, fadiga e fraqueza há vários meses. Anteriormente obesa, está surpresa por ter perdido 10 kg sem dieta, notando que vem se alimentando com muitas “besteiras” , como batatas fritas, picles, lanches. Suas amigas disseram que ela est’a com boa aparência, mais magra e com a pele bronzeada. Porém, ela nega ter tomado sol.
• Ao exame físico 50 kg, altura de 158 cm; freqüência cardíaca de 80 bpm deitada e 112 em pé; PA 120/85 mmHg deitada e 100/70 mmHg em pé. Sua pele está bronzeada, com pequenas manchas no naariz e nos lábios; tem mamilos escuros e dobras palmares.
• Dosagem de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) sérico igual a 453 pg/ml (normal, 9 a 52 pg/ml)
• Cortisol sérico máximo após a administração de cortrosina igual a 2,1 mg/dl a 60 min (normal, acima de 18 mg/dl).

Qual a melhor conduta para essa paciente?

A paciente é clássica de insuficiência adrenal primária, com características como perda de peso, desejo por sal e hiperpigmentação. O diagnóstico é confirmado com um teste de cortrosina. A fonte  adrenal de seu hipoadrenalismo (diferentemente da pituitária) é confirmada com ACTH sérico elevado.

O estudo da adrenal por imagem é fundamental para sugerir a possível etiologia. Se as glândulas adrenais apresentarem sinais de atrofia (imagens reduzidas) a etiologia mais provável é a adrenalite auto-imune. Se em contraste, as glândulas adrenais apresentarem-se aumentadas de tamanho, deve-se pensar em tuberculose ou outras causas infecciosas (blastomicose) ou infiltrativas (hemocromatose). Como essa paciente trabalha de enfermeira no serviço de pneumologia a hipótese de tuberculose da adrenal deverá ser a primeira da investigação, caso as adrenais se apresentarem com aumento de tamanho na ressonância magnética.
Nos casos em que a etiologia é a adrenalite auto-imune, deve-se investigar outros distúrbios glandulares auto-imune, como tireoidites.

O tratamento deve incluir tanto mineralocorticóide quanto glicocorticóides, uma vez que a insuficiência adrenal primária apresente falência da secreção tanto de cortisol quanto de aldosterona.

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA)

A secreção dos hormônios da adrenal estão dependentes das funções de cada hormônio no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O hormônio liberador de corticotrofina (CRH), produzido no hipotálamo, estimula a liberação de corticotrofina (ACTH) pela hipófise anterior, que, por sua vez, estimula o córtex da adrenal a produzir cortisol, mineralocorticóides e estrogênios. O cortisol exerce um feedback negativo sobre o eixo HHA, inibindo a secreção de CRH e ACTH, e subseqüentemente diminuindo a sua produção. Outras substâncias, como substância P e a vasopressina, influenciam na liberação de CRH e ACTH.

A secreção diária de glicocorticóides é de 5 mg/m2. Embora a fração livre seja a com atividade fisiológica, 90% estão ligados à proteina ligadora de cortisol.

Veja mais sobre síndrome de Addison

Referência:

Bateman A, Singh A et al – The immune-hypthalamic-pituitary-adrenal axis. Endocr Rev. 1989;10:92-112.

Chrousos GP – The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1993;332:1351-1362.