21 - maio

Transportadores de glicose – Glut 4 nos Diabetes e Obesidades

Categoria(s): Bioquímica, Endocrinologia geriátrica, Nutrição

Transportadores de glicose – Glut 4

 

Papel nos Diabetes e Obesidades

As membranas celulares não são permeável a glicose. Assim, a glicose, principal fonte de energia celular, é transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existencia de uma família de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionais e distribuição tecidual distintas. Porém, nos epitelios intestinal e tubular renal, o transporte é contra gradiente e acoplado ao Na+ na membrana apical das células através de cotransportadores (SGLT1-SGLT2), com posterior difusão para o interstício através de GLUTs presentes na membrana basolateral.

 insulina-glicoseGLUT4 é o transportador insulino-sensível e promove a captação de glicose nos tecidos adiposo e muscular esquelético. GLUT4 situa-se no compartimento intracelular (95% do conteúdo situa-se no interior do adipócito).

Transporte da glicose para o interior da célula e seu metabolísmo

A insulina liga-se ao receptor na membrana 1, ativando a cascata molecular para sinalização da abertura da proteína de transporte de glicose (glut4) 2; abertura da proteína glut4, possibilita a entrada da glicose na célula 3, após sua entrada na célula ocorre o armazenamento da glicose na forma de glicogênio 4 no músculo esquelético e fígado.  A geração de energia, para as atividades celulares se dá pelo metabolísmo da glicose a piruvato 5 ou, então ocorre a transformação e deposição da glicose em ácido graxo nas células do tecido adiposo 6.

Resistência a insulina – Obesidade e Diabetes

Um defeito na translocação de GLUT4 produz obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e Resistência a Insulina (RI). A RI se instala inicialmente no tecido adiposo que produzirá fatores que estimulam essa resistência no tecido muscular.

• Fatores produzidos por adipócitos:  TNF alpha; IL-6; Resistina (diminui a ação da insulina); Adiponectina (aumentam a ação da insulina); Falta de Melatonina: redução de GLUT4 no tecido adiposo e muscular.

O controle da resistência a insulina,por conseguinte do diabetes e da obesidade se faz pelo aumento da expressão de GLUT4, com as seguintes medidas comprovadas experimental e clinicamente:
       – Emagrecimento
       – Atividade física
       – Metformina
       – Tiazolidinedionas (TZD)
       – Restrição de sal
       – Captopril (IECA) – melhora a sensibilidade à insulina
       – Aumento do mRNA do GLUT4: ativação do MEF2A, MEF2D e HIF-1a.

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20 - abr

Diabetes mellitus – Sudorese

Categoria(s): Endocrinologia geriátrica, Semiologia Médica

Sudorese no Diabetes mellitus

 

suorO paciente diabético pode apresentar anomalidades da sudorese, especialmente quando está em fase descontrolada. As anomalias do sistema sudoral pode se dar de duas formas: anidrose (ausência de suor) e hiperhidrose (sudorese intensa).

A sudorese ocorre, preferencialmente, o rosto e tronco. Surge de forma intensa e difusa no início das refeições, durante exercícios físicos, ou durante a noite. Algumas vezes é desencadeada pela ingestão de alimentos como queijos, bebidas alcoólicas ou uso de vinagre nas saladas. Esta sudorese é de origem disautonômica, ou seja por descontrole do sistema nervoso simpático-parassimpático. A distinção entre os acessos de sudorese noturna causada pela disautonomia e pela hipoglicemia pode ser problemática e em certos casos justifica a internação para avaliação da glicemia noturna nos momentos da sudorese.

O diabetes pode causar a secura dos pés, chamada de anidrose (ausência de suor) nas pernas e pés, que ficam ressecados. Ela  associa-se à redução da capacidade termoreguladora e a anomalisas vasomotoras.

O tratamento destes tipos de anomalias do  sistema sudoral depende fundamentalmente do controle do diabetes.

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16 - jan

Terapia Gênica – Produção de insulina por engenharia genética

Categoria(s): Avanços da Medicina, Farmacologia e Farmácia

Terapia Gênica – Produção de insulina por engenharia genética

A glicose é uma das principais fontes de energia para nossas células, mas para as células do sistema nervoso, é a única fonte. Para essas células, ficar sem energia por tempo prolongado pode produzir danos severos e irreversíveis. Para garantir o bem estar e o bom funcionamento do organismo, como um todo, a glicemia deve ser mantida dentro de limites estáveis, o que se consegue através da interação entre ingestão de glicose, sua liberação de depósitos endógenos e a liberação de vários hormônios. Hormônios da família dos glicocorticóides, adrenalina, glucagon, hormônio de crescimento e a insulina participam da regulação dos níveis de glicose sérica.

Insulina

insulinaDentre os hormônios, o mais importante é, sem dúvida nenhuma, a insulina. A insulina é produzida pelas células beta, localizadas nas ilhotas de Langerhans, no interior do pâncreas, e tem a função de regular a quantidade de glicose existente no organismo.

A glicose penetra nas células graças à ação da insulina. No diabetes há falta de insulina e portanto a glicose não penetra nas células permanecendo na circulação. O nível normal de açúcar no sangue é de 70 a 110 mg/dL. Acima de 110 e até 126 mg fala-se em intolerância à glicose e após 126mg – diabetes mellitus.

Produção de insulina

Até alguns anos atrás a produção da insulina se dava pela extração de proteínas eucarióticas, requerendo grandes quantidades de matéria-prima (pâncreas suíno e bovino), que nem sempre estão disponíveis e são, geralmente, de elevado custo. Isso tornava o processo extrativo cada vez mais oneroso, além de ser uma proteína de origem animal, portanto diferente da humana, que causava grandes transtornos alérgicos. Nesse contexto, o emprego de técnicas mais eficientes, como a do DNA recombinante, abriu novas perspectivas de produção.

Características da molécula de insulina

A insulina tem sido isolada de uma grande variedade de espécies de vertebrados (o que permitiu a extração e uso em humanos da insulina dos suinos e buvinos), sendo que, em todas elas, a molécula é composta de duas cadeias polipeptídicas (A e B) ligadas por pontes dissulfídricas. A insulina humana, como muitos hormônios protéicos, é sintetizada como uma proteína precursora maior – cadeia de 110 aminoácidos, seguida de uma clivagem proteolítica, para gerar o hormônio ativo.

Os vinte e quatro primeiros aminoácidos formam o peptídeo sinal ou seqüência pré da proteína e têm a função de facilitar a entrada da mesma no retículo endoperiplasmático. Durante esse processo, o peptídeo sinal é separado da proteína, resultando na formação
da pró-insulina. Essa molécula resultante, na qual as cadeias A (21 aminoácidos) e B (30 aminoácidos) estão ligadas pelo peptídeo conectante C (35 aminoácidos), é a precursora da insulina. Ela adquire sua conformação com a formação de duas pontes
dissulfídricas e é transportada para o aparelho de Golgi, onde vai ser empacotada em grânulos de estoque.

Durante a formação e maturação dos grânulos secretórios, a pró-insulina é clivada por enzimas proteolíticas do tipo da tripsina,
resultando na liberação do peptídeo C.

Princípios da engenharia genética para insulina

Inicialmente construi-se um gene sintético para a pró-insulina humana a partir da sequência de aminoácidos dessa proteína descrita por Sures et al. (1980). Utilizando-se os códons genéticos preferenciais para Escherichia coli (De Boer & Katelein, 1986) para a otimização da expressão do gene nessa bactéria, foi montado um gene codificando a proteína humana. A partir deste novo DNA (DNA recombinante) pode-se então produzir a insulina humana, em grande quantidade e com menos carcaterísticas antigênicas, como mostra o esquema abaixo.

 

A Escherichia coli é uma bactéria bacilar Gram-negativa, que, juntamente com o Staphylococcus aureus é a mais comum e uma das mais antigas bactérias simbiontes do homem. O seu descobridor foi o alemão-austríaco Theodor Escherich, em 1885.

Referências:

Lima BD. A produção de insulina humana por Engenharia Genética Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento, 2001; 23:28-31. [on line]

Bell, G.I.; Swain, W.F.; Pictet, R.; Cordell,B.; Tischer, E. & Goodman, H.M.  Nucleotide sequence of a cDNA clone encoding human preproinsulin. Nature, 1979;282, 525-7.

Sures, I.; Goeddel, D.V.; Gray, A. & Ullrich, A. Nucleotide sequence of human preproinsulin complementary DNA. Science, 1980;208:57-9.

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02 - out

MicroRNA – Nova Fronteira da biologia

Categoria(s): Avanços da Medicina, Biologia, Cardiogeriatria, Câncer - Oncogeriatria, Gastroenterologia, Genética médica, Hematologia geriátrica

MicroRNAs

Os microRNAs (miRNAs) são um grupo de pequenos RNAs não codificadores de proteínas, com aproximadamente 19 a 25 nucleotídeos. Estes pequenos RNAs foram descritos em 1993 em estudos do desenvolvimento de nematódeos, e possuem a capacidade de modular uma enorme e complexa rede regulatória de expressão dos genes. Os miRNAs são sintetizados a partir de genes específicos ou de determinadas regiões gênicas que não estão relacionadas à produção de proteínas, os introns. Com o auxílio de um complexo enzimáticos denominado Complexo de Indução do Silenciamento do RNA (RISC), se ligam ao RNA mensageiro alvo (RNSm-alvo) impossibilitando que os ribossomos consigam acessar a informação genética contida nos RNAm acarretando a diminuição da síntese proteica específica deste gene.

Mais de 700 miRNAs humanos já foram identificados nas células e tecidos e embora as funções biológicas não estejam totalmente compreendidas, acredita-se que 30 a 60% dos genes codificadores de proteínas sejam regulados pelos miRNAs. Recentemente, Mitchell e cols identificaram miRNAs específicos de câncer de próstata circulante no plasma tornando-os promissores como marcadores de lesão tecidual.

Diabetes mellitus – O diabetes tipo 2 resulta de defeitos combinados na secreção e ação da insulina. A capacidade de secreção da insulina decai durante a progressão do diabetes, possivelmente devido ao acúmulo de danos causados pela hiperglicemia, hiperlipidemia e estresse oxidativo. A recente descoberta de miR-375, um miRNA expresso especificamente na ilhota pancreática, revelou um novo componente na maquinaria de secreção da insulina. Até o momento, não se sabe se ocorrem alterações na função dos miRNAs em pacientes diabéticos; no entanto, outros 67 miRNAs foram identificados em células beta.

Cardiopatia – Entre 150 a 200 miRNAs foram relacionados com alterações cardíacas e os miRNAs-208a, -208b e -499 são específicos do cardiomiócito. Abrindo uma nova fronteira para conhecimento e entendimento das doenças cardíacas onde estes miRNAs aumentam no coração em resposta ao estresse fisiológico, sobrecarga hemodinâmica ou lesão miocárdica.

Obesidade – A obesidade é excessiva em países ocidentais e contribui para diversas patologias comuns incluindo diabetes tipo 2, hipertensão e doenças coronarianas. O miRNA MiR-143 foi associado à diferenciação de adipócitos. A redução dos níveis deste miRNA in vitro em pré-adipócitos humanos, promove a diminuição da expressão de genes específicos das células adipócitas, tais como: GLUT4, HSL, fatty acid-binding protein aP2 e PPAR-g2, além de diminuir sua habilidade em acumular triglicérides, características fundamentais na manutenção da diferenciação das células gordurosas.

Câncer – A expressão alterada de miRNAs vem sendo relacionada a diversos tipos de câncer, podendo funcionar como oncogenes ou genes supressores de tumor. Em humanos, 50% dos genes de miRNAs estão localizados em sítios genômicos associados ao câncer. Por exemplo, os genes miR-15 e miR-16 estão situados no cromossomo 13q14, uma região deletada em mais da metade das leucemias linfocíticas crônicas (LLC) de células B. Os níveis dos miRNAs maduros de miR-143 e miR-145 estão significantemente diminuídos em tumores colorretais e linhagens celulares de câncer linfóide, mama, próstata e colo uterino, sugerindo que possam atuar como supressores nestes tipos tumorais.

Referências:

Kim VN. MicroRNA biogenesis: coordinated cropping and dicing. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6(5):376-85.

Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM, Fritz BR, Wyman SK et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(30):10513-8

Esau C, Kang X, Peralta E, Hanson E, Marcusson EG, Ravichandran LV, et al. MicroRNA-143 regulates adipocyte differentiation. J Biol Chem 2004;279(50):52361-5.

Calin GA, Sevignani C, Dumitru CD, Hyslop T, Noch E, Yendamuri S, et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(9):2999-3004.

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18 - set

Perfil da mortalidade no Brasil

Categoria(s): Cardiogeriatria, Câncer - Oncogeriatria, Demografia, DNT, História da medicina, Notícia, Pneumologia geriátrica

Perfil da mortalidade

No Brasil o perfil da mortalidade se alterou consideravelmente desde 1980, com aumento das mortes relacionadas à doenças crônicas e degenerativas, e diminuição das mortes causadas por doenças infecciosas e parasitárias.

Em sua sexta edição do estudo Saúde Brasil – publicação anual da Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS) do Ministério da Saúde, concluído em 2010, mostrou que as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no Brasil, com 29,4% do total de óbitos declarados em 2007 (veja o gráfico abaixo).

Uma análise dos dados das doença cardiovasculares, respiratórias crônicas, neoplasias e diabetes (grupo de doenças responsáveis por 67% dos óbitos no país), entre os anos de 1996 e 2007, mostrou uma redução média anual de 1,4% na taxa de mortalidade por estas doenças. A redução mais significativa foi no número de doenças respiratórias (queda de 2,8% ano) e o fator que mais influenciou esta queda no índice de óbitos foi a diminuição de fumantes no Brasil (35% para 16%).

O tabagismo é considerado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) a principal causa de morte evitável em todo o mundo. A OMS estima que um terço da população mundial adulta, isto é, 1 bilhão e 200 milhões de pessoas (entre as quais 200 milhões de mulheres), sejam fumantes. Pesquisas comprovam que aproximadamente 47% de toda a população masculina e 12% da população feminina no mundo fumam. Enquanto nos países em desenvolvimento os fumantes constituem 48% da população masculina e 7% da população feminina, nos países desenvolvidos a participação das mulheres mais do que triplica: 42% dos homens e 24% das mulheres têm o comportamento de fumar.

Os dados estatísticos  acima mostra de forma inequívoca que o Brasil é um dos países com maior êxito na campanha de combate ao tabagismo. Porém, nem tudo  são glórias para o nosso sistema de saúde. Os casos de óbitos por diabetes mellitus tipo 2 aumentou 0,8% ao ano e o  fator apontado para este fato é a mudança de hábito alimentar e obesidade.

Referência:

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