Atualização

No início do Projeto Genoma Humano pensava-se que existiam 100 mil genes em nossos cromossomos, porém, ficou claro que não passam de cerca de 35 mil genes, parte dos quais já com função conhecida. Entendeu-se também que estes 35 mil genes codificam um número muito maior de proteínas, aproximadamente, 1 milhão, mais do que se inicialmente, imaginava.

Certamente, o estudo dessas proteínas, denominada proteômica, tem maior importância que o próprio genoma. Já sabemos que muitas dessas proteínas estão envolvidas em processos de proliferação e morte celular programada (apoptose), dois fenômenos biológicos normais mantidos sob rigido controle em nosso organismo.

A biologia do câncer tem mostrado quão importante é este controle, pois os tumores são resultados de um desequíbrio entre a proliferação (aumentada) e a morte celular (diminuída), desequilíbrio esse causado por agentes carcinogênicos ou por alterações genéticas que resultem em processos celulares anormais.

O estudo molecular do câncer tem fornecido importantes subsídios para a compreensão da biologia celular. Três grupos de genes (os oncogenes, os genes supressores de tumores e os genes de reparo do DNA) e as proteínas por eles codificadas, estão presentes nas células normais desempenhando importantes funções no controle do ciclo celular e da apotose. Algumas vezes esses genes ficam sem expressão biológica, porém, quando ocorre excesso de função - no caso dos oncogenes; ou diminuição da função - no caso dos genes supressores de tumores e dos genes reparadores do DNA, ocorre o desequilíbrio entre a proliferação celular e a apoptose, e surge os cânceres.

Veja ciclo celular e mitose.

Referências:

Venter JC, Adams MD, Myers EW et al. The sequence of the human genome. Science 2001;291:1304-1351.

Ponder BAJ. Cancer genetics. Nature 2001;411:336-341.

Resenha

A manutenção do tamanho de um orgão ou tecido é mantida às custas do equilíbrio entre a formação e destruição das células. Fisiologicamente a apoptose é um dos principais participantes ativos da homeostase no controle do equilíbrio entre a taxa de proliferação e morte em um tecido, o que auxilia na manutenção do tamanho e forma dos tecidos e órgãos adultos e em desenvolvimento. É fácil imaginar que para uma determinada taxa de proliferação celular, deverá existir uma mesma taxa de morte celular. Quando a taxa de proliferação for exagerada ou a taxa de morte for baixa, ocorrerá o aparecimento de uma neo(novo)plasia(tecido)=câncer.

O conhecimento da atuação dos proto-oncogenes, dos genes supressores de tumor e agentes extracelulares, que levam a morte celular programada, será muito importante para o conhecimento da senescência (envelhecimento natural do indivíduo) e como retarda-la.

Indutores de apoptose
Existem muitos agentes que podem induzir o processo apoptótico, dentre eles podem ser citados alguns ativadores fisiológicos como fatores de crescimento, neurotransmissores, glicocorticóides e o cálcio, e outros. Fatores ambientais também podem ser considerados indutores de apoptose, como, por exemplo, os choques de temperatura, toxinas bacterianas, radicais livres, agentes oxidantes, agentes genéticos, dentre outros. Muitos agentes farmacológicos podem também induzir a apoptose, como, por exemplo, os quimioterápicos, antibióticos, radiações, peptídeos beta-amilóide e o etanol.

Inibidores da apoptose
Dos agentes que inibem a apoptose, citam-se principalmente os hormônios esteroides, zinco, fatores da matriz extracelular, alguns aminoácidos.

O conhecimento da biologia celular moderna tem revelado a cada dia que a morte celular programada e seus indutores e inibidores podem ser a chave da compreensão e entendimento de muitas doenças.

Nos cânceres, a quebra do mecanismo que regula a população celular pode levar a um acúmulo de células neoplásicas. Quase todas as drogas quimioterápicas levam à morte da célula tumoral através da ativação do programa de morte celular apoptótica.

O entendimento dos processos bioquímicos e genéticos da apoptose será de extrema importância na geriatria, na cura e prevenção de muitas doenças e compreensão do envelhecimento celular.

Referência:

Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science, 1995; 267:1456-62.

Molina FD et al - Apoptose em otorrinolaringologia e cabeça e pescoço. Rev. Bras. Med . V.60 N.6 Julho de 2003: 365-369.

Entendendo o assunto

A apoptose é a via pela qual o organismo multicelular remove células desnecessárias. Fisiologicamente a apoptose é um dos participantes ativos da homeostase no controle do equilíbrio entre a taxa de proliferação e morte em um tecido, o que auxilia na manutenção do tamanho e forma dos tecidos e órgãos adultos e em desenvolvimento. O conhecimento da atuação dos proto-oncogenes, dos genes supressores de tumor e agentes extracelulares, que levam a morte celular programada, será muito importante para o conhecimento da senescência (envelhecimento natural do indivíduo) e como retarda-la.

Inibidores da apoptose
Dos agentes que inibem a apoptose, citam-se principalmente os hormônios esteroides, zinco, fatores da matriz extracelular, alguns aminoácidos.

O conhecimento da biologia celular moderna tem revelado a cada dia que a morte celular programada e seus indutores e inibidores podem ser a chave da compreensão e entendimento de muitas doenças. Nos cânceres, a quebra do mecanismo que regula a população celular pode levar a um acúmulo de células neoplásicas. Quase todas as drogas quimioterápicas levam à morte da célula tumoral através da ativação do programa de morte celular apoptótica. Nas doenças auto-imunes, a morte celular programada, um dos mecanismos utilizados para deletar linfócitos auto-reativos e para limitar o dano tecidual causado por infecções virais e pela resposta imune, está debilitado.

O entendimento dos processos bioquímicos e genéticos da apoptose será de extrema importância na geriatria, na cura e prevenção de muitas doenças e compreensão do envelhecimento celular.

Referência:

Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science, 1995; 267:1456-62.

Molina FD et al - Apoptose em otorrinolaringologia e cabeça e pescoço. Rev. Bras. Med . V.60 N.6 Julho de 2003: 365-369.

Atualização

A lesão hepática ocasionada pelo uso de medicamentos (hepatotoxicidade) pode ser hepatocelular, o que se traduzirá por aumento das transaminases oxalacética e pirúvica, ou colestático, o que ocasionará aumento de bilirrubinas, fosfatases alcalinas e gama-glutamiltransferase.

Existem, basicamente seis tipos de alterações hepáticas que podem ocorrem com o uso de medicamentos.

- Citoxicidade por anticorpos - Como, geralmente os medicamentos são moléculas pequenas é improvável que produzam resposta imunológica. Entretanto, a biotransformação que envolve reações de alta energia, pode resultar na formação de produtos inativos (covalentemente ligados a enzimas) com capacidade de induzir a formação de anticorpos na superfície dos hepatócitos.

- Interrupção do fluxo biliar - Medicamentos que afetam proteínas de transporte na membrana canalicular e podem interromper o fluxo biliar, por exemplo, ligando-se à proteína exportadora de sais biliares ou inativando-a. Esse processo causa colestase, entretanto produz pouca agressão celular.

- Citocromo P-450 - Reações de alta energia envolvendo as enzimas do citocromo P-450 que podem levar a alteração da homeostase do cálcio intracelular, culminando com a lise celular.

- Citólise por células T -Medicamentos que induzem respostas citolíticas diretas por células T. A resposta secundária das citocinas a esses processos pode causar inflamação e hepatoxicidade mediada por neutrófilos.

- Apoptose - A morte celular programada dos hepatócitos podem ocorrer pela agressão imuno-mediada, com a destruição de hepatócitos pelas vias do Fator de Necrose Tumoral (TNF) e das Fas. Estas funcionam como gatilho para a cascata de caspases, que levam à contração das células e fragmentação da cromatina nuclear.

- Agessão as mitocondrias, o medicamentos podem agredir as mitocôndrias seja por inativação ou ligação a enzimas respiratórias ou ao DNA mitocondrial, desregulam a oxidação dos ácidos graxos e a produção de energia celular. Este mecanismo, resulta me estresse oxidativo com aparecimento de metabolismo anaeróbico, acidose lática e acúmulo de triglicérides nos hepatócitos.

Referências:

Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;vol.349: 474-485.

Bertolami MC. Mecanismos de hepatotoxicidade. Arq Bras Cardiol 2005;Vol:85 Sup V 25-27.