26 - jul

Lisossomo – Qual seu papel celular?

Categoria(s): Avanços da Medicina, Biogeriatria, Biologia, Conceitos

Lisossomo – Qual seu papel celular?

 

Christian de Duve

 

LisossomaNascido no Reino Unido em 1917, filho de pais belgas ali refugiados durante a guerra, Christian de Duve estudou medicina e química na Bélgica. Recebeu o Prêmio Nobel em 1974, pela descoberta de dois tipos de organelas celulares: os peroxisomas, vesículas que contêm enzimas de detoxificação das células, e os lisossomas, cuja função é degradar as partículas que vêm do exterior da célula e reciclar as organelas e outros componentes celulares que já ultrapassaram o seu tempo de vida útil.

Lisossomos

LisossomoOs lisossomos têm como função a degradação de partículas advindas do meio extra-celular, assim como a reciclagem de outras organelas e componentes celulares envelhecidos. Seu objetivo é cumprido através da digestão intracelular controlada de macromoléculas (como, por exemplo, proteínas, ácidos nucléicos, polissacarídeos, e lipídios), catalisada por cerca de 50 enzimas hidroliticas, entre as quais se encontram proteases, nucleases, glicosidades, lipases, fosfolipases, fosfatases, e sulfatases. Todas essas enzimas possuem atividade ótima em pH ácido (aproximadamente 5,0) o qual é mantido com eficiência no interior do lisossomo. Em função disto, o conteúdo do citosol é duplamente protegido contra ataques do próprio sistema digestivo da célula, uma vez que a membrana do lisossomo mantém enzimas digestivas isoladas do citosol (essa função é exercida, aparentemente, pelos carboidratos que ficam associados à face interna da membrana), mas mesmo em caso de vazamento, essas enzimas terão sua ação inibida pelo pH citoplasmático (aproximadamente 7,2) causando dano reduzido à célula.

Fisiologia dos lisossomos

O Lisossomo é uma parte fundamental da célula. A formação do lisossomo representa a intersecção entre a via secretória (rede Trans-Golgi), através da qual as proteínas lisossomais são processadas, e a via endocítica, através da qual as moléculas extracelulares são adquiridas na membrana celular.

Vacúolo autofágico – Apoptose – Os lisossomos são parte importante na chamada morte celular programada (apoptose) onde parte das células ou as próprias células são “digeridas, e seu material é reaproveitado para novas células.

Vacúolo digestivo – Defesa celular – Durante a endocitose, materiais extracelulares são internalizados através de vesículas endocítosas revestidas por clatrina, que se desprendem da membrana plasmática e depois fundem com o endossomo precoce. Os componentes membranosos são então reciclados e o endossomo precoce gradualmente amadurece para um endossomo maduro que é o precursor do lisossomo. Uma das mudanças mais significativas desse amadurecimento é a queda do pH para aproximadamente 5,5, que desempenha um papel vital na entrega das hidrolases ácidas lisossomais pela rede Trans-Golgi ao endossomo maduro.

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31 - jan

Prebióticos – Inulina

Categoria(s): Câncer - Oncogeriatria, Conceitos, Gastroenterologia, Nutrição

Prebióticos – Inulina

 

Prebióticos – prebióticos são açucares (carboidratos), que são indigeríveis no intestino, e que são fermentados pelas bifidobactérias, como fonte de carbono para o seu crescimento. Estes polímeros de sacarose (açucares) são conhecidos como frutooligossacarídeos (FOS), inulina e lactulose.

Inulina – A inulina é um alimento prebiótico, uma vez que passa pelo estômago e intestino delgado sem ser digerida. Não havendo contribuição calórica e sendo fermentada por bactérias do gênero Bifidus bacterium e Lactobacillus, auxiliam no aumento desta microflora, que está relacionada com a melhoria da saúde do cólon e influenciam o bem estar geral do corpo. Além disso, afeta os parâmetros fisiológicos do sistema digestivo, como esvaziamento gástrico, tempo de trânsito, pH e massa fecal, de forma similar às fibras dietéticas.

A inulina é extraída, comercialmente, a partir de alcachofra de Jerusalém e chicória, sendo utilizada na forma nativa, ou seja, contendo pequenas quantidades de sacarose, frutose e glicose. Apesar de ser considerada como um alimento é utilizada como aditivo no meio de produtos lácteos, suplementos alimentares e adoçantes. É bastante utilizada também, como substituta da gordura, pois age da mesma maneira em relação à textura, como fibra alimentar ou agente espessante. No Brasil, a inulina é acrescentada a produtos como leite em pó da marca Nestlé e em barras de frutas Supino da marca Banana Brasil.

Propriedades médicas

Estudos clínicos indicam que o consumo dos frutanos tipo inulina aumenta a absorção de cálcio e possivelmente de magnésio e ferro, e promovem a redução dos triglicerídeos plasmáticos, fosfolipídios e colesterol como resultado do metabolismo dos lipídios modificados pelas fibras e FOS. Também, têm ação redutora da glicose  sendo seu uso indicado nos diabéticos.

 

Ação sobre a carcinogênese do cólon

Os frutanos têm ação redutora da glicose e da insulina, dessa forma, as células tumorais não se desenvolvem por aproveitarem pouco a glicose, além da mudança à sensibilidade à insulina, que faz parte do mecanismo de inibição do crescimento dos tumores A inibição dos estágios iniciais do câncer de cólon é atribuída à formação dos ácidos de cadeia curta, mais especificamente, o ácido butírico, que promove um acréscimo da apoptose (morte das células malignas) no cólon. Outro efeito inibidor do câncer de cólon, deve-se à remoção dos carcinógenos pelas bificobactérias, via fezes.

Referências:

Bornet FRJ. Undigestible sugars in food products. American Journal of Clinical Nutrition, v.59, p.7635-7695, 1994.

Goldin BR. Health benefits of probiotics. British Journal of Nutrition, v.80, sup.2, p. 5203-5207, 1998.

Yaginuma SR.Extração e Purificação parcial de inulina a partir de Yacon  (Smallanthus sonchifolius) por adsorção em resina de troca iônica. Tese de Mestrado – Universidade Federal de Santa Catarina – Florianópolis – maio 2007

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26 - nov

Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF) – Abortos de repetição

Categoria(s): Gerontologia, Ginecologia geriátrica, Hematologia geriátrica, Imunologia, Inflamação

Síndrome do Anticorpo Antifosfolipíde (SAF) nos abortos de repetição

A Síndrome do anticorpo antifosfolípide ou Síndrome Antifosfolipídica (SAF) é uma entidade clínica nova, multidisciplinar e que necessita um melhor entendimento pela classe médica de uma forma geral. Os fosfolípideos constituem estruturas fundamentais nas paredes das células como ilustra a figura abaixo. Os anticorpos antifosfolipideos constituem um complexo e heterogêneo grupo de auto-anticorpos ainda pouco conhecidos no nosso meio e os testes diagnósticos nem sempre são esclarecedores.

A SAF é um distúrbio da coagulação sanguínea típica do adulto jovem, embora ocorra em todas as faixas etárias. Quando não associada a qualquer outra doença definida, a SAF é denominada primária (SAFp). Na sua forma secundária, a SAF pode se manifestar paralelamente a: Lúpus eritematoso sistêmico ou síndrome “lupus-like”; Doenças indiferenciadas do conjuntivo ou outras doenças de auto-imunidade; Infecções (principalmente síndrome da imunodeficiência adquirida); alguns tipos de câncer e reação a medicamentos como procainamida e estrogênio.

O acometimento trombótico de artérias placentárias é comum na SAF, o que pode ocasionar abortamentos, crescimento intrauterino retardado e pré-eclâmpsia. Embora possam ocorrer em qualquer fase da gravidez, as perdas gestacionais são mais comuns no segundo e terceiro trimestres.

Como a SAF causa aborto?

Vários mecanismos patogênicos podem explicar como a anticorpo antifosfolipideo está associado a perda fetal. Trombose placentária pode ser induzida pela ligação dos anticorpos antifosfolipideo com os monócitos, células endoteliais, plaquetas e componentes plasmáticos da cascata de coagulação. Também, mecanismos não trombóticos estão envolvidos nos efeitos diretos do autoanticorpos anti-β2GPI na placenta: a ligação de anticorpos antifosfolipideo β2GPI expresso em membranas trofoblásticas pode desencadear perturbação da membrana, resultando na modulação de diversas funções das células biológicas, diminuição da proliferação de trofoblasto e seu crescimento, e eventualmente placentação defeituosa; evidências preliminares sugerem que também pode afetar o lado materno reagindo com células endometriais na decídua, induzindo um fenótipo pró-inflamatória que pode interferir com a implantação fisiológica.

Por que se forma anticorpos contra os fosfolipídeos?

Uma hipótese postula um defeito na apoptose celular, o que expõe os fosfolípidos da membrana para a ligação das proteínas plasmáticas diferentes, tais como beta-2 glicoproteína I. Após a ligação, um complexo de fosfolípido-proteína é formado e uma neoepitope* é descoberta, a qual subsequentemente se torna o alvo de auto-anticorpos. Evidências recentes sugerem que a oxidação beta-2 glicoproteína I é capaz de se ligar e activar as células dendríticas de uma forma similar à activação desencadeada por Toll-like receptor 4 (TLR-4), o que pode amplificar a produção de auto-anticorpos.

Por que ocorre a trombose? – A explicação para a trombose é que os fosfolipídeos carga negativa (como: cardiolipina, fosfatidil-serina e o fosfatidil-inositol) e também fosfatidiletanolamina, um fosfolipídeo neutro presentes na membrana plaquetária são aparentemente alvos de antifosfolipídeo, e a agregação plaquetária resultante do distúrbio da membrana celular desencadearia trombose.

 Formas de diagnóstico – Sob a suspeita clínica de SAF os teste de ensaios de fase sólida (radioimunoensaio e ELISA), que utilizam cardiolipina como antígeno, concebeu novo impulso para o diagnóstico da SAF e compreensão clínica dos AAF.

Os testes sorológicos para sífilis foram as primeiros a utilizarem fosfolipídeos como reagentes. Tanto na reação de floculação do VDRL (Venereal Disease Research Laboratory), como no teste de fixação de Complemento (ensaio de Wasserman), a mistura antigênica inclui cardiolipina, fosfatidil-colina e colesterol.

Cardiolipina – A cardiolipina, embora seja um fosfolipídeo de carga negativa e potencialmente mais antigênico que os fosfolipídeo neutros (fosfatidil-colina e fosfatidil-etanolamina que ocupam a parte externa da membrana celular) não é quantitativamente importante em termos de conteúdo fosfolipídico total da membrana celular. Diferentemente dos outros fosfolipídeo de carga negativa como a fosfatidil-serina e o fosfatidil-inositol, estes sim são primariamente de membrana celular, ou seja, estão localizados na parte interna da membrana celular, que sabidamente é bifosfolipídica e protéica, já a cardiolipina está fundamentalmente presente na membrana mitocondrial interna, o que se explica a sua dosagem nos casos de isquemia do miocárdio.

Para confirmação diagnóstica os pacientes devem ter no sangue altos níveis de imunoglobulina G (IgG) ou imunoglobulina M (IgM) anticardiolipina (aCL), anti-beta-2-glicoproteína I, ou anticoagulante lúpico em pelo menos duas ocasiões, separados por 12 semanas.

Tratamento – Na fase aguda de trombose da SAF deve incluir o tratmento de fazer uso de heparina (endovenosa ou subcutânea em megadose). Após o primeiro evento trombótico, o paciente deve ser submetido à anticoagulação oral continuada, dado o risco de trombogênese recidivante. Em pacientes com história prévia de abortamentos, é recomendável a combinação de 100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) com heparina subcutânea durante a gestação.

* (Neoepítope) – Um epítope é uma porção de uma molécula à qual um anticorpo se liga. Os epitopes pode ser composta de açúcares, lípidos ou aminoácidos. Na maioria dos casos, marcadores de epitope são construídos de aminoácidos. 

Referências:

Staub HS – Anticorpos antifosfolípides e síndrome antifosfolipídica. Temas de Reumatologia Clínica vol1(4):106-112,2000.

Asherson RA, Cervera R: Antiphospholipid syndrome. In: Kelley’s Textbook of Rheumatology, 5th edition, W.B. Saunders Company, pp. 1057-1064, 1997.

Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE: The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 13: 486-489, 1986.

Lockshin MD, Druzin ML, Goei S et al: Antibody to cardiolipin as a predictor of fetal distress or death in pregnant patients with SLE. N Engl J Med 313: 152-156.

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23 - nov

Sistema Imunológico – Célula Natural Killer (NK)

Categoria(s): Biologia, Câncer - Oncogeriatria, Conceitos, Gerontologia, Imunologia, Inflamação

Célula Natural Killer (NK)

As células Natural Killer (NK) são as células linfocitárias mais agressivas do sistema imunitário. Eles representam cerca de 5% a 15% da população total de linfócitos circulantes. Eles têm como alvo células mal formadas, células neoplásicas (tumorais) e proteção contra uma ampla variedade de microorganismos infecciosos. As células Natural killer, também, são um fator muito importante na luta contra o câncer.

Estimulação imunológico é a chave para manter a contagem de leucócitos (células brancas do sangue) elevado e dando as células Natural Killer a chance de lutar contra o câncer e outras doenças.

 

 

 

Como as células Natural Killer detectam as células doentes?

As células NK monitoram o nível de proteínas MHC (major histocompatibility complex) classe I, que são expressadas na superfície da maioria das células. A presença destas proteínas em níveis altos inibe a atividade citolítica (destruidoras) das células NK. Porém, as células NK seletivamente matam células que estão expressando estas proteínas em nível baixo, o que ocorre tanto em células infectadas por vírus como em células tumorais.

Portanto, as células Natural Killer são as células das linhas de defesa, são linfócitos não antígeno-específico, quando ativados pelas citocinas, como o Fator de necrose tumoral (TNF), Interleucina-1 (IL-1) e Interleucina-2 (IL-2), e liberam interferon gama que lisam células infectadas. Assim, as células Natural Killer matam as células infectadas por vírus através da indução de apoptose (morte celular programada) antes que os vírus tenham chance de replicar-se. Isto é feito através de ligação a receptores de superfície nas células infectadas, ou injetando nelas enzimas proteolíticas que ativam a cascata das caspases, enzimas que desencadeiam a apoptose.

Referências:

Burnet M. Cancer; a biological approach. I. The processes of control. Br Med J 1957:779-786.
Burns EA, Leventhal EA. Aging, immunity, and cancer. Cancer Control 2000;7:513-522.
Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H. New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2:850-861.

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08 - ago

Linfoma – Linfoma de Hodgkin clássico: Imunologia – Linfócitos B

Categoria(s): Câncer - Oncogeriatria, Hematologia geriátrica, Imunologia

Linfoma de Hodgkin clássico: Linfócitos B

O linfoma de Hodgkin clássico (LHc) é uma neoplasia linfoproliferativa sólida que pode ser originada a partir de apenas um linfonodo (gânglio linfático) isolado ou de uma cadeia de linfonodos de um mesmo sítio anatômico. Caracteriza-se morfologicamente pela presença da célula de Reed-Sternberg (RS) em um processo celular de aspecto inflamatório. A célula RS é, portanto, essencial para o diagnóstico histopatológico do LHc, porém não é patognomônica desta doença, pois pode ser encontrada em outras patologias, como na mononucleose infecciosa.

O marcador imunológico CD 20 uma fosfoproteína transmembrana não-glicosilada de 35kD, com funções de canal de cálcio. Ele está envolvido na regulação da ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B. O CD 20 é um antígeno primariamente associado a linfócitos B, sendo expresso em linfócitos pré-B medulares e linfócitos B maduros, mas não sendo expresso em plasmócitos.

Os linfócitos B têm como função própria, a produção de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos são proteínas denominadas de imunoglobulinas que exercem várias atividades de acordo com o seu isotipo (IgG, IgM, IgA). Estes anticorpos realizam diversas funções como : opsoninas, ativadores de complemento, neutralizadores de substâncias tóxicas, aglutinação, neutralização de bactérias e destruição de células tumorais (apoptose).

O tratamento quimioterápico do LHc é um dos grandes triunfos da medicina no século XX. O LHc tornou-se um dos melhores exemplos de neoplasia curável, quando abordada corretamente. O LH é curável em mais de 90% dos casos.

Assista o vídeo sobre a destruição da célula maligna por apoptose por ação de anticorpo-monoclonal contra o marcador CD20 e ação do sistema de complemento.

Referências:

Diehl V, Thomas RK. RE D. Hodgkin lymphoma – diagnosis and treatment. Lancet. v. 5, p. 19-26, 2004.

Donnelly, GB. et al. Increased treatment failure in patients with CD 20 positive classic Hodgkin’s disease. Blood. v. 94, p. 598, 1999.
Yung L, Linch, D. Hodgkin’s lymphoma. Lancet. v. 361, p. 943-51, 2003.

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