06 - dez

Anemias – Produção dos glóbulos vermelhos – Hematopoiese

Categoria(s): Conceitos, Dicionário, Hematologia geriátrica

Anemias – Produção dos glóbulos vermelhos – Hematopoiese

 

As células do sangue periférico são produzidas na medula óssea. Durante a infância a hematopoiese, também conhecida com eritropoiese, ocorre em todo o esqueleto mas, ao longo dos anos, a medula óssea , que é rica em células, nutrientes e fatores de crescimento vai sendo progressivamente substituída por gordura, de modo que apenas os ossos axiais mantêm esta capacidade na idade adulta. Durante a vida fetal o fígado e o baço constituem os principais locais de hematopoiese, podendo esta função ser retomada em caso de necessidade, é a chamada hematopoiese extra-medular, como nos casos de anemias graves.

Na medula óssea existe uma célula pluripotencial, denominada célula-tronco hematopoiética (stem cell) que vai originar, por uma série de processos sucessivos de divisão e de diferenciação, todas as linhas celulares do sangue periférico. Cada célula-tronco origina cerca de 106 células, após 20 divisões. Esta célula-tronco possui ainda a capacidade de auto-renovação, de modo a que a celularidade medular se mantenha constante.

De entre os fatores de crescimento que atuam sobre as células-tronco para as estimular a proliferar e diferenciar, o mais importante para a produção dos globulos vermelhos é a eritropoietina, uma proteína secretada essencialmente pelas células do interstício peritubular da córtex renal (aproximadamente 90% da produção) a partir de um precursor sintetizado no fígado. A diminuição acentuada dos eritrócitos ou uma baixa taxa de oxigênio metabólico (como nos locais de grandes altitudes) estimula a produção renal de eritropoetina. Em resposta a esse aumento, observa-se um aumento no número total de eritrócitos sanguíneo em um a dois dia.

 Eritropoetina – A eritropoetina é uma proteína de crescimento, conhecidos como – Fatores Estimuladores de Colônia (CFS) -90%, secretada pelo rim, e cerca de 10% pelo fígado. Pertence à família das Citocina Receptoras, suas células-alvo são as células da linhagem eritrocitária próxima da fase madura das hemacias (populações CFU-E). Possui peso molecular de 51.000 dáltons. É caracterizada como um fator de crescimento específico, uma vez que exerce sua função prioritariamente sobre a população de células vermelhas. O valor médio de eritropoetina no organismo humano adulto é de 6,2m.u/ml. Em determinadas doenças, esses valores podem assumir valores mais altos.

Fatores Estimuladores de Colônia (CFS) – Para que as células cresçam e se desenvolvam, é necessário um conjunto de Fatores Estimuladores de Colônia (CFS). Algumas dessas substâncias circulam pelo sangue e atuam como hormônio, e outras agem localmente na medula óssea. A eritropoetina é a mais conhecida e estudada desse conjunto de CFS.

Receptores de eritropoetina

Para que a eritropoietina atue sobre as células-tronco da medula óssea sua molécula deve-se  ligar aos seus receptores de membrana. Observe o modelo molecular de eritropoietina (vermelho) ligado a dois receptores extracelulares  (verde e roxo).

Estudos mostram que os receptores de eritropoetina na membrana celular são menos de 1.000 por célula. Estudos demonstram que reticulócitos e eritrócitos maduros não apresentam receptores de eritropoietina.

A maturação dos eritrócitos, além do fator de crescimento, necessita de outros fatores associados, como a cianocobalamina, ácido fólico e ferro. A diminuição desses fatores pode resultar no aparecimento na corrente sanguínea de macrócitos, com uma meia vida 1/3 menor que as hemacias normais.

Outras ações da eritropoetina – Além de sua principal ação na redução de anemias, a eritropoetina ainda demonstra uma ação sobre as células endoteliais, sobre o músculo cardíaco e o músculo estriado esquelético, no trato gastrintestinal, cérebro, e estimula a produção de testosterona em homens.

Referências:

Fisher JW. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. [S.l.]: Copyright by the Society for Experimental Biology and Medicine, 2003.

Friedmann B et al. Individual variation in the erythropoietic response to altitude taining in elite junior swimmers. Br J. Sports Med, v. 39, n. 3, Mar. 2005. p. 148-153.

SE  J. Nonerythorpoietic roles of erytrhopoeitin in the fetus ans neonate. Clin Perinatol., v. 27, n. 3, p. 527-541, Sept. 2000.

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13 - out

Ferro – Papel no organismo

Categoria(s): Bioquímica, Dicionário, Hematologia geriátrica

Ferro – Papel no organismo

O ferro é considerado um dos principais minerais do organismo, responsável pelo transporte do oxigênio nas hemacias, fundamental na produção da energia corporal. Como é abundante na natureza e está presente na dieta ocidental em quantidade cinco vezes superior às necessidades basais, as pessoas que se alimentam apropriadamente não têm deficiência de ferro.

Nos países pobres a ingesta de ferro continua sendo deficiente em boa parte da população e a anemia ferropriva, sua consequência natural. A falta de ferro é mais comum nas crianças e na mulher que menstrua e o excesso de ferro acontece nos homens adultos, nos idosos e nas mulheres na pós-menopausa.

A quantidade total de ferro no organismo humano varia de 2 a 5 g, sendo 25% a 30% dele armazenado no fígado, particularmente no sistema retículo endotelial. Cerca de dois terços distribuídos sob a forma de hemoglobina, mioglobina e enzimas tissulares. O terço restante se encontra nos músculos e demais órgãos. No fígado e na medula óssea se têm 300-400 mg de ferro. Normalmente,1.0 mg a 1.5 mg de ferro são absorvidos e eliminados nas 24 horas.

O suprimento e o estoque de ferro no organismo são regulados por três proteínas principais: transferrina, receptor solúvel de transferrina (sTfR) e a ferritina.

Transferrina – A transferrina é uma glicoproteína de transporte e carreia o ferro no plasma e no líquido extracelular para suprir as necessidades teciduais. Aparece como uma banda distinta na eletroforese de proteínas e é o maior componente da fração betaglobulina. A maior parte é sintetizada pelo fígado, e o restante, por diferentes partes do corpo. A ligação com o ferro é estável em condições fisiológicas, mas a dissociação pode ocorrer em meio ácido. É capaz de se ligar a outros elementos, como cobre, zinco, cobalto e cálcio, mas, com exceção da ligação ao cobre, não há significado fisiológico.

Após a liberação do ferro, a transferrina retorna à circulação e é reciclada. Sua meia-vida é de 8 dias. Além da função de transporte, a transferrina minimiza os níveis de ferro livre no plasma, a perda urinária de ferro, e previne os potenciais efeitos tóxicos de níveis elevados de ferro livre circulante.

A diminuição dos níveis de transferrina pode ser observada nas doenças hepáticas e em situações clínicas com perdas protéicas, como certas enteropatias, síndrome nefrótica e desnutrição, além de ser um bom marcador de desnutrição em pacientes hospitalizados. Níveis baixos podem ser encontrados em uma variedade de estados inflamatórios agudos e crônicos e na malignidade.

Receptor solúvel de transferrina sérica (sTfR) – A concentração do receptor solúvel de transferrina sérica (sTfR) é proporcional à expressão celular do receptor de transferrina (TfR) associado à membrana da célula . Foi identificado no soro humano como um monômero truncado, derivado da clivagem proteolítica do segmento extracelular, que perde seus 100 primeiros aminoácidos. Ocorre em maior concentração na superfície de células que requerem uma grande quantidade de ferro.

Elevados níveis de sTfR podem indicar tanto uma deficiência funcional de ferro na medula óssea como um aumento do número de células eritropoéticas progenitoras e tem se mostrado útil também na diferenciação entre a anemia da deficiência de ferro da anemia da doença crônica. Os valores normais de referência da Receptor solúvel de transferrina sérica (sTfR) estão entre 0,83 a 1,76 mg/l.

Ferritina – Cada molécula de Ferritina pode armazenar até 4.500 átomos de Ferro+++ em seu núcleo embora costume conter ± 2.500 átomos armazenados na forma de cristais de hidroxi-fosfato férrico.
A ferritina circulante é pobre em ferro, é encontrada sob as formas glicosilada e não-glicosilada e tem curta meia-vida (t½) biológica, sendo rapidamente captada e metabolizada pelo fígado, onde é encontrada em altas concentrações nas células do sistema retículo endotelial (SRE) que é centro de reciclagem de hemácias. Ela é a principal fonte de reserva de ferro para a eritropoiese (fase de formação das hemáceas) e tem uma função protetora contra o efeito tóxico do ferro excessivo. A sua presença no plasma dá uma indicação satisfatória sobre o armazenamento do ferro no organismo.

Nos leucócitos as ferritinas se encontram em concentrações de 300 a 2.000 vezes maiores do que nos glóbulos vermelhos (hemáceas ou eritrócitos).

 

Entendendo o gráfico – Nas abscissa (eixo horizontal = eixo do X) estão colocados os valores sanguíneos do ferro em μg/dl e na ordenadas (eixo vertical = eixo do Y) estão expressos os valores correspondentes de Transferrina em mg/dl e Ferritina em ng/ml. A medida que os valores sanguíneos de ferro aumenta os valores de ferritina aumentam exponencialmente e o valores de transferrina que estavam alto, com o valor baixo do ferro, estabilizam-se em torno de 100 μg/dl  e se mantem quase que constante.

Eliminação do ferro – Como nosso organismo não tem mecanismos fisiológicos para eliminar o excesso de ferro, quando ocorre a sobrecarga de ferro, como no excesso de transfusões sanguíneas, hemocromatose e resultado são dano nos órgãos, o que pode levar a morte. O ferro tóxico é o ferro livre não ligado a transferrina (NTBI), entre eles o ferro plasmático lábil (LPI), que pela geração de radicais hidroxil, leva a fibrose e morte celular.

A ferritina ≥ 1.000 ng/mL em condições basais (em pelo menos 2 ocasiões distintas) já pode indicar o início da terapia quelante de ferro. Devemos levar em consideração o fato de que a ferritina é uma proteína inespecífica e aumenta em situações de inflamação, infecção ou lesão hepática, câncer e deficiência de ácido ascórbico, dificultando a avaliação da real sobrecarga de ferro se coletada numa dessas situações.

O exame de ressonância magnética (RNM) com T2* nos dá a real sobrecarga de ferro nos diferentes órgãos. Outros exames que avaliam o conteúdo de ferro do organismo são biópsia hepática, excreção urinária de ferro e dosagem sérica do ferro livre.

Referências:

Brewer CJ, Coates TD, Wood JC. Spleen R2 and R2* in iron-overloaded patients with sickle cell disease and thalassemia major. J Magn Reson Imaging. 2009;29(2):357-64.

Lee EJ, OH EJ, Park YJ, Lee HK, Kim BK. Soluble transferrin receptor, ferritin, sTfR/Log ferritin index in anemic patients with nonhematologic malignancy and chronic inflammation. Clinical Chemistry 2002; 48: 1118-1121.

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10 - ago

Anemias – Estudo das hemoglobinas pela eletroforese

Categoria(s): Conceitos, Dicionário, Hematologia geriátrica

Eletroforese das hemoglobinas

A análise das hemoglobinas constitui importante método diagnóstico para estudo das anemias hemolíticas e talassemias. A principal hemoglobina (Hb) dos adultos é a HbA, com pequenas quantidades de HbA2 e HbF. A Hemoglobina fetal (HbF) predomina, ao nascimento, com seus níveis, decrescendo até os 6 meses de idade.

As anormalidades da síntese da hemoglobina são divididas em 3 grupos: 1) produção de molécula anormal (ex: drepanocitose); 2) redução na quantidade de proteína normal (ex: talassemia); 3) anormalidade de desenvolvimento (ex: persistência de hemoglobina fetal).

O método HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Performance) é reprodutível e preciso para o diagnóstico diferencial entre os diversos  tipos  de hemoglobinopatias. Faz a quantificação precisa da HbA2, sendo importante para diagnóstico do traço talassêmico. Ao contrário da eletroforese em gel de agarose, em pH alcalino, a HPLC permite diferenciações, como por exemplo, entre HbA2 e HbC, entre HbS e HbD, e entre HbG e Hb Lepore. Acrescenta-se, que por meio da HPLC um grande número de Hb anômalas, antes desconhecidas, foram especificadas, uma vez que migravam em áreas comuns à eletroforese.

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12 - nov

Anemias – Sideroblastose (Sideroblastos em Anel – ARSA)

Categoria(s): Hematologia geriátrica

Anemia – Sideroblastos em Anel – ARSA

 

A anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA) é uma síndrome caracterizada por anemia em que 15% ou mais dos precursores dos glóbulos vermelhos no aspirado de medula óssea, são sideroblastos em anel.

 

Sideroblastose

a07fig01O Sideroblastos em Anel – ARSA ocorre predominantemente em adultos idosos, com média de idade em torno de 70 anos, sendo mais freqüentemente em homens do que mulheres e correspondem a 10% a 20% dos casos de síndrome mielodisplásica.

Na medula óssea observa-se hiperplasia da série vermelha. A displasia é restrita a esta linhagem, com a presença de 15% ou mais de sideroblastos em anel (figura). Podem haver outras evidências de diseritropoese (distúrbios da eritropoiese), como lobulação nuclear e características megaloblastóides. Os mieloblastos são menos que 5% na medula e não estão presentes no sangue periférico.

O sideroblasto em anel é definido como um precursor do glóbulo vermelho em que a terça parte, ou mais, do núcleo, é rodeado por dez ou mais grânulos sideróticos ou células normoblásticas com cinco ou mais grânulos formando anel parcial ou completo ao redor do núcleo, demonstrados pela coloração de Perls.

Referências:

Kouides PA, Bennett JM. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110.

Zago MA, Falcão RP, Pasquini R. Hematologia – Fundamentos e Prática. 2001 – Editora Atheneu.

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12 - set

Anemias – Eritropoetina

Categoria(s): Bioquímica, Dicionário, Farmacologia e Farmácia, Hematologia geriátrica

Anemias – Eritropoetina

As células do sangue periférico são produzidas na medula óssea.

Na medula óssea existe uma célula pluripotencial, denominada célula-tronco hematopoiética (stem cell) que vai originar, por uma série de processos sucessivos de divisão e de diferenciação, todas as linhas celulares do sangue periférico. Cada célula-tronco origina cerca de 106 células, após 20 divisões. Esta célula-tronco possui ainda a capacidade de auto-renovação, de modo a que a celularidade medular se mantenha constante.

De entre os fatores de crescimento que atuam sobre as células-tronco para as estimular a proliferar e diferenciar, o mais importante para a produção dos globulos vermelhos é a eritropoietina, uma proteína secretada essencialmente pelas células do interstício peritubular da córtex renal (aproximadamente 90% da produção) a partir de um precursor sintetizado no fígado. A diminuição acentuada dos globulos vermelhos (hemacias ou eritrócitos) ou uma baixa taxa de oxigênio metabólico (como nos locais de grandes altitudes) estimula a produção renal de eritropoetina. Em resposta a esse aumento, observa-se um aumento no número total de eritrócitos sanguíneo em um a dois dia. O valor médio de eritropoetina no organismo humano adulto é de 6,2m.u/ml. Em determinadas doenças, esses valores podem assumir valores mais altos.

Graças a tecnologia de recombinação genética passou a constituir-se como solução praticável e  fonte para a obtenção de eritropoetina, a partir de células de mamíferos, em que se insere o gene responsável pela síntese da eritropoetina humana. A eritropoetina produzida por essa técnica de recombinação gênica é a alfaepoetina, indistinguível da eritropoetina natural endógena, com atividade biológica possível de utilizar nos seres humanos.

A eritropoetina obtida por recombinação gênica é usada terapeuticamente para tratar a anemia causada por insuficiência renal ou quimioterapia. Também é abusada por atletas que o usam para melhorar seu desempenho, aumentando o número de globulos vermelhos no sangue e assim os níveis de oxigênio nos tecidos durante as competições. No entanto, este aumento de glóbulos vermelhos, conhecido como policitemia vera pode causar um “espessamento do sangue”, com risco de tombose que pode conduzir à morte.

Outras ações da eritropoetina – Além de sua principal ação na redução de anemias, a eritropoetina ainda demonstra uma ação sobre as células endoteliais, sobre o músculo cardíaco e o músculo estriado esquelético, no trato gastrintestinal, cérebro, e estimula a produção de testosterona em homens.

Referências:

Fisher JW. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. [S.l.]: Copyright by the Society for Experimental Biology and Medicine, 2003.

Friedmann B et al. Individual variation in the erythropoietic response to altitude taining in elite junior swimmers. Br J. Sports Med, v. 39, n. 3, Mar. 2005. p. 148-153.

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