Interpretação clínica

• Mulher de 46 anos se apresenta para consulta médica com queixa de fadiga crescente e distúrbios gastrointestinais, atribuindo-os a “uma gripe”. Perdeu 3,5 kg e vem sentindo mal-estar crônico por vários meses; no entanto, ouve comentários freqüentes, do esposo, sobre a cor da sua pele. Sofre de artrite reumatóide desde a adolescência e usou corticosteróides até 6 meses atrás, quando parou por vontade própria. Achava-se assintomática e não via motivos para continuar com a medicação. Não fuma ou usa álcool ou drogas.

Como entender e orientar o caso?

Ao parar o uso do corticosteróide de forma abrupta, a paciente, ficou sem o cortisol orgânico*, cuja produção é regulada pela liberação do hormônio liberador da corticotropina (CRH) do hipotálamo e do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária (também chamada de hipófise). Veja figura. Esta é a causa mais comum de insuficiência adrenal, ou seja, a supressão da função do eixo Hipotálamo/pituitária/adrenal por terapia exógena com glicocorticóides, que está relacionada à dose e o tempo de uso da medicação.

Aspectos clínicos - A insuficiência adrenal pode ser devido à produção diminuída de hormônio liberador da corticotropina (CRH) do hipotálamo ou do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária, nesse caso é denominado de hipoadrenalismo central ou secundário, ou a uma insuficiência da glândula adrenal (orgão-alvo), situação que é denominada hipoadrenalismo primário.

Embora os hipoadrenalismos primário (adrenal) e secundário (hipotálamo, pituitária) compartilhem muitas características relacionada à produção deficiente de cortisol, existem diferenças cruciais nos dois tipos. A presença de hipercalemia, hiperpigmentação e acidose não-anion gap se associam à insuficiência adrenal primária, mas não ao hipoadrenalismo central.

Sinais e sintomas do hipoadrenalismo - Fraqueza, fadiga, letargia, anorexia, vômitos, constipação, dor abdominal, diarréia, tontura postural, hipotensão, dor muscular e articular, cefaléia, perda de peso, azotemia pré-renal, hipoglicemia ocasional, hipercalcemia e hiponatremia.

Testes diagnósticos - Nos pacientes ambulatoriais (como o caso apresentado), os testes preferidos para se fazer o diagnóstico de hipoadrenalismo são cortisol sérico matinal ou teste de estímulo com a cortrosina. O cortisol sérico matinal é útil se os níveis forem muito baixos ou muito altos. Se um cortisol sérico matinal for menor que 3 ug/dL, o paciente tem insuficiencia adrenal e nenhum outro teste de cortisol é necessário. Se o nível for maior que 18 ug/dL (na ausência de excesso de globulina ligada ao cortisol**), o eixo está intacto e nenhum outro teste é necessário. Em casos de valores intermediários devem ser realizados testes de acompanhamento.

** Da mesma forma que os níveis séricos do T4 (hormônio tireoideano) são afetados pela quantidade de globulina ligadora à tireóide, o nível medido de cortisol é afetado pela quantidade de sua proteína ligadora predominante, a globulina ligadora ao cortisol (CBG). O estrogênio é a causa mais comum de produção hepática elevada de CBG, resultando em níveis mais altos do cortisol sérico medido. Cirrose, síndrome nefrótica e hipertireoidismo podem diminuir a CBG e, portanto, os níveis séricos medidos de cortisol podem ser extremamente baixos.

Comentários do caso

A história clínica fala a favor de uma insuficiência adrenal primária, por interrupção abrupta do uso do corticosteróide, inibindo o eixo hipotálamo/pituitária/adrenal. Resultando nos sintomas gerais da insuficiência adrenal e hiperpigmentação. Apesar o caso mostrar esta tendência, não devemos deixar de investigar o funcionamento do eixo, com a realização dos testes diagnósticos apresentados acima. A dosagem de ACTH é útil para diferenciar insuficiência adrenal primária, da secundária, pois este está elevado na IA primária.

A terapia pode ser voltar o uso medicamentos (corticosteróide) que a paciente deixou de tomar, porém deve-se estuda a imagem da adrenal, excluindo-se atrofias decorrente de adrenalite auto-imune.

* Os glicocorticóides, primariamente o cortisol, são produzidos pelo córtex adrenal. Os níveis endógenos de cortisol são maiores no início da manhã e mais baixos à noite. Fenômenos como, febre, hipotensão, hipóxia, ou a diminuição do cortisol sérico resultam em produção aumentada de CRH, ACTH com o propósito de fazer o cortisol voltar aos parâmetros normais.

Veja mais - Glândula Adrenal - Insuficiência: Doença de Addison

Veja mais - Melanina e Melanogênese

Referências:

Grinspoon SK, Biller BM - Clinical review 62: Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1994;74:923-931.

Chrousos GP - The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1993;332:1351-1362.

Oliveira A, Nácul FE - Insuficiência Adrenal no Paciente Crítico: Artigo de Revisão. JBM 2004;87(2):81-90.

Resenha

A insuficiência da glândula adrenal (IA) pode ocorrer na forma primária ou secundária. Entende-se por primária quando a glândula é a primeira a ser afetada, com redução da produção dos hormônios, cortisol*, aldosterona** e estrogênio, devido à destruição ou atrofia da córtex adrenal. A camada medular pode estar preservada e a produção de catecolaminas continua normalmente. Para o aparecimento de sintomas de insuficiência é necessário a destruição de mais de 90% da glândula.

As causas de insuficiência adrenal primária incluem: síndrome da imunodeficiência humana adquirida (SIDA), adrenalite auto-imune, tuberculose adrenal, sepse e meningococcemia. Outra causas mais raras, são trombose e hemorragia na glândula adrenal, câncer metastático e medicamentos como o etomidato e cetoconazol (anti-fúngico).

A IA secundária resulta da perda da integridade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, com redução da síntese do hormônio liberador de corticotrofina (CRH), e/ou corticotrofina (ACTH). O uso de glicocorticóides é a sua principal causa. Deve-se pesquisar na história clínica o uso de corticosteróides nos portadores de asma brônquica, doenças reumáticas, manifestações alérgicas com renites e urticárias. Outras causas, são mais raras, como, síndrome da sela túrcia vazia, tumores hipofisários, SIDA, doenças infiltrativas (sarcoidose, histiocitose e linfomas), irradiações e cirurgias. A segunda causa, muitas vezes esquecidas são as septicemias.

Aspectos clínicos

As manifestações clínicas da IA são inespecíficas e de difícil reconhecimento por serem muito vagos, como, astenia, perda de peso, anorexia, fadiga, tonteiras, letargia, depressão, cólicas abdominais, náuseas, vômitos, diarréia, redução da libido, impotência e amenorréia.

Os pacientes podem notar que a pele e em especial as cicatrizes têm ficado escurecidas, e no exame das gengivas observa-se um hiperpigmentação ao redor dos dentes, este fato se deve ao aumento de produção de melatonina.

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA)

A secreção dos hormônios da adrenal estão dependentes das funções de cada hormônio no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O hormônio liberador de corticotrofina (CRH), produzido no hipotálamo, estimula a liberação de corticotrofina (ACTH) pela hipófise anterior, que, por sua vez, estimula o córtex da adrenal a produzir cortisol, mineralocorticóides e estrogênios. O cortisol exerce um feedback negativo sobre o eixo HHA, inibindo a secreção de CRH e ACTH, e subseqüentemente diminuindo a sua produção. Outras substâncias, como substância P e a vasopressina, influenciam na liberação de CRH e ACTH.

A secreção diária de glicocorticóides é de 5 mg/m2. Embora a fração livre seja a com atividade fisiológica, 90% estão ligados à proteina ligadora de cortisol.

Dados laboratoriaisOs níveis de glicocorticóides (cortisol) apresentam uma variação diurna, sendo que os níveis séricos máximos ocorrem entre 4 hs e 8 hs da manhã.

Os níveis baixos de cortisol associados a níveis altos de ACTH (> 100 pg/ml) sugerem IA primária, enquanto que níveis de ACTH normais ou diminuídos associados a níveis baixos de cortisol sugerem IA secundária.

Tramento

O tratamento depende da etiologia do processo, incluindo a reposição de glicocorticóide para a melhora dos sintomas, tão logo se tenha conhecimento da etiologia.

Adendo

* O cortisol é o hormônio necessário para metabolísmo de carboidratos, proteínas e lipídios, para o funcionamento do sistema imunológico, síntese e ação das catecolaminas e dos receptores adrenérgicos, contratilidade cardíaca, tônus vascular, integridade endotelial, permebilidade vascular normal.

** Aldosterona é o principal mineralocorticóide produzido pela zona glomerulosa da cortical da adrenal. É importante na homeostasia do sódio e potássio e na manutenção do volume intravascular. Sua produção é estimulada pelo sistema renina-angiotensina e por elevações na concentração plasmática de potássio.

Ação do sistema renina-angiotensina - Quando ocorre redução do volume intravascular (Ex. sangramento, desidratação), ou da pressão de perfusão renal ou da carga filtrada de sódio, ocorre estímulo à produção de renina pelo aparelho justaglomerular do rim. A renina transforma o angiotensinogênio produzido no fígado em angiotensina I, que por sua vez é transformada em angiotensina II pela enzima conversora da angiotensina. A angiotensina II liga-se a receptores específicos na zona glomerulosa da cortical da adrenal, para estimular a prdução de aldosterona.

Referências:

Bateman A, Singh A et al - The immune-hypthalamic-pituitary-adrenal axis. Endocr Rev. 1989;10:92-112.

Chrousos GP - The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1993;332:1351-1362.

Oliveira A, Nácul FE - Insuficiência Adrenal no Paciente Crítico: Artigo de Revisão. JBM 2004;87(2):81-90.

Resenha

O córtex da glândula suprarenal (adrenal) secreta três categorias de hormônios: glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona) e androgênos(testosterona).

A produção do cortisol é regulada pela liberação do hormônio liberador da corticotropina (CRH) do hipotálamo e do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária, enquanto que a secreção de aldosterona é primariamente regulada pelo sistema renina-angiotensina e pelas concentrações séricas de potássio.

O hiperaldosteronismo primário caracteriza-se pela hipersecreção de aldosterona, na ausência de estímulo definido, não acompanha de aumento da renina e que se manifesta, como hipertensão arterial secundária. Sua incidência nos hipertensos com idade entre 30 e 50 anos e de 0.5 a 1.0%, sendo mais freqüente nas mulheres.

O adenoma da glândula supra-renal é encontrado em 60 a 90% dos casos, entretanto, o hiperaldosteronismo idiopático, o carcinoma da córtex adrenal, o hiperaldosteronismo suprimível com dexametasona, podem também ser responsável pela doença.

No quadro clínico clássico ocorre hipertensão arterial, hipocalemia (paresia, fraqueza, cefaléia, câimbras, poliúria) e alcalose metabólica (parestesias, tonturas), descrito inicialmente por Cohn em 1955.

A baixa incidência diagnóstica pode ser explicada pela pouca especificidade das manifestações clínicas e principalmente porque os pacientes geralmente usam diuréticos espoliadores e potássio no tratamento, mascarando o quadro clínico.

A dosagem de potássio em duas ocasiões - no momento do diagnóstico da hipertensão arterial e 10 a 14 dias após a retirada de diuréticos em pacientes com manifestações de hipocalemia clínica ou eletrocardiográfica - pode ser um pista acessível para futuras investigações.

A remoção do tumor leva, na maioria das vezes (90%) a cura, sendo que os demais casos fica mais fácil o controle medicamentoso da HAS.

Referências:

Maestrello MCA, Goncalves MC, Caniello CA, Nakazone S, Franca HH - Hiperaldosteronismo primário com angina e arritmia. Arq Bras Cardiol, 1991;56(2):143-145.

Cohn JW - Primary aldosteronism : a new clínical syndrom. Clin Lab Med, 1955;45:3-15.

Resenha

O feocromocitoma é um tumor de ocorrência rara, 0.1 a 0.2 % dos pacientes portadores de hipertensão arterial diastólica, que pode originar de qualquer parte do organismo onde existe tecido só sistema nervoso simpático (tecido cromafin), sendo mais freqüente em topografia de supra-renais e gânglios para-aórticos. Cêrca de 90% dos tumores originam-se das células cromafins da camada medular das glândulas adrenais (figura), sendo 7% desses bilaterais, 10% múltiplos, localização preferencialmente em espaço retropancreático, intestino, próstata e bexiga. As células cromafins produzem catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) provocando o aumento súbito da pressão arterial, com cefaléia, sudorese e palpitações.

Legenda:1. Rim esquerdo; 2. suprarenais; 3.Veia porta; 4. epiplom;5. intestino grosso; 6.artéria renal; 7 ureter do rim direito; 8 fígado.

A principal manifestação do feocromocitoma é a hipertensão arterial sistêmica secundária que é a manifestação potencialmente curável cirúrgicamente.

A confirmação diagnóstica é através da bioquímica e possível em praticamente todos os pacientes. A sensibilidade do ácido vanil-mandélico(VMA) e metanefrinas (MET) urinárias no diagnóstico e superior a 95%.

Nos últimos anos, a utilização de análise radioisotópica através do I-131-meta-benzilguanidina, cuja estrutura farmacológica e semelhante a norepinefrina, e possuindo afinidade pelo tecido cromafin, entrando neste tecido de maneira semelhante ao hormônio natural, tem melhorado sensivelmente a capacidade diagnostica, principalmente dos tumores de localização extra-adrenal e das metástases, outra de difícil detecção.

Referências:

Engelman K - Pheochromocytoma. Clin Endocrinol Metab, 1977;6:769-797.

Manger WM, Grifford RW Jr, Hoffman BB - Pheochromocytoma, a clínical and experimental overview. Curr Probl Cancer,1985;9:1.

ândula suprarenal O córtex da glândula suprarenal (adrenal) secreta três categorias de hormônios: glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona) e androgênos(testosterona).

Glicocorticóides

O cortisol é produzido na zona fasciculada e é considerado o principal glicocorticóide endógeno, sendo indispensável para o funcionamento normal de todas as células do nosso organismo.

Os glicocorticóides exercem os seus efeitos ativando um receptor intracelular de glicocorticoide (GR), presente em níveis significativos em todas as células. Estes se localizam no citoplasma das células, e se translocam para o núcleo, quando ligados ao cortisol. O GR, então se liga a genes-alvos, ativando ou suprimindo a transcrição de genes relacionados às ações do cortisol.

A produção do cortisol é regulada pela liberação do hormônio liberador da corticotropina (CRH) do hipotálamo e do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária. O cortisol é necessário para o metabolísmo dos carboidratos, proteínas e lipídios.

O cortisol atua no funcionamento do sistema imunológico, síntese e ação das catecolaminas e dos receptores adrenérgicos, contratilidade miocárdica, tônus vascular, integridade do sistema endotelial e permebilidade vascular. Com estas ações o cortisol modera as ações inflamatórias.

Os níveis normais de cortisol é de 5 mg/m2 e são máximo entre as 4 e 8 horas dia.

Mineralocorticóides

Os mineralocorticóides são produzidos na zona glomerulosa. A aldosterona é o seu principal representante. A aldosterona está envolvida na regulação da homeostasia dos ions sódio e potássio, e desta forma, no volume intravascular.

A secreção de aldosterona é primariamente regulada pelo sistema renina-angiotensina e pelas concentrações séricas de potássio. Nas situações em que ocorre redução de volume intravascular (Ex. grandes sangramentos), da pressão de perfusão renal ou da carga filtrada de sódio ocorre estímulo à produção de renina pelo aparelho justaglomerular do rim. A renina transforma o angiotensinogênio pelo fígado em angiotensina I, que por sua vez é transformada em angiotensina II pela enzima conversora da angiotensina. A angiotensina II liga-se a receptores específicos na zona glomerulosa, para estimular a produção da aldosterona.

Referências:

Oliveira A, Nácul FE - Insuficiência adrenal em paciente crítico. JBM, 87(2):81-90,2004.

Burchard K - A review of the adrenal cortex and severe inflammation: quest of the “eucorticoid” state. J. Trauma, 51:800-814,2001.