Interpretação clínica

• Mulher de 58 anos é encaminhada pelo ginecologista para avaliação de “surtos” caracterizados por cefaléia pulsátil, hipertensão arterial, desconforto torácico com palpitações, náuseas, tonturas e sudorese. Este episódios ocorreram periodicamente em sua vida, mas tanto a freqüência quanto a intensidade aumentaram no último mês.
• Refere ser hipertensa e seu cardiologista tentou múltiplas combinações de medicações com sucesso apenas moderado. Medicações em uso: adesivo de estradiol 0,25 mg por dia; felodipina, 10 mg por dia, carvedilol 6,25 mg três vezes por dia; hidroclorotiazida, 25 mg por dia e aspirina 100 mg no almoço.
• A exame físico, paciente magra e ansiosa. Peso de 53 kg, PA deitada 190/100 mmHg e em pé 155/85 mmHg. O restante do exame físico é normal.
• Exames laboratoriais - Hemograma normal; glicemia 125 mg/dl; creatinina 0,9 mg/dl; sódio 142 mEq/l; potássio 4,3 mEq/l; função tireoidena e cardiológica normais.
• Norepinefrina plasmática 1.156 (normal 100 a 450 pg/ml)
  Norepinefrina urinária 1.270 (normal 590 a 855 nmol/24 h)
  Epinefrina urinária 273 nmol/24 h (normal < 275 nmol/24 h)
  Ácido vanililmandélico urinário 32umol/24 h (normal< 35umol/24h)

Qual o diagnóstico?

O caso é bem sugestivo de feocromocitoma, que eleva a pressão arterial em picos, provocando episódios de dor de cabeça, náuseas, tremores, sudorese  e taquicardia. O diagnóstico é confirmado pelo achados de níveis aumentados de catecolaminas plasmática ou urinária (que parece ser o caso), na ausência de causas secundárias para essas elevações.

Geralmente, fármacos como os betabloqueadores suprimem as catecolaminas, enquanto os diuréticos e vasodilatadores de ação direta nos vasos podem estimular as catecolaminas.

Sistema simpático - O sistema simpático regula a pressão arterial, momento a momento, por meio de um mecanismo de barorreflexo. A partir do sistema nervoso central, emergem neurônios da área vasomotora, que são tonicamente ativos, mantendo o efluxo simpático permanente.

Barorreceptores localizados nas artérias carótidas e na croça da aorta são estimulados pela distensão da parede do vaso, em função de aumento da pressão sanguínea. Essa ativação dos barorreceptores inibe o efluxo simpático na área vasomotora central, fazendo com que a pressão arterial diminua.

Inversamente, quando ocorre queda da pressão sangüínea, os barorreceptores sentem a menor distensão da parede arterial. Imediatamente, a inibição barorreceptora libera o efluxo simpático no sistema nervoso
central, que, através das terminações nervosas, aumenta a resistência periférica e o débito cardíaco (tanto por estimulação direta, como pela ação constritora nos vasos de capacitância, que aumentam o retorno sanguíneo para o coração). Desse modo, há uma elevação pressórica com restabelecimento da
situação de equilíbrio.

Inibidores do sistema simpático - Os inibidores do sistema simpático são fármacos que inibem a transmissão adrenérgica, em qualquer ponto, desde o sistema nervoso central até a célula efetora localizada na periferia. Esses compostos podem ser classificados de acordo com o local onde ocorre a inibição do sistema simpático. Assim, temos os que agem essencialmente no sistema nervoso central, os agonistas dos receptores alfa2, os antagonistas dos receptores beta, que agem tanto no sistema nervoso central como na periferia, os bloqueadores dos receptores adrenérgicos nos gânglios (ganglioplégicos) e neurônios pós-ganglionares, e finalmente, os que bloqueiam o fluxo simpático essencialmente na periferia.

Os inibidores do sistema simpático  agem em locais distintos, no sentido de impedir que a neurotransmissão adrenérgica chegue à célula efetora (vasos, coração, rins, etc.), impedindo a elevação da pressão arterial.

Betabloqueadores com antagonismo alfa1 - Carvedilol e labetalol - Esses dois fármacos são os representantes dos betabloqueadores com antagonismo alfa1.

Carvedilol - O carvediol promove o controle da hipertensão, causando hipotensão arterial devido à redução da resistência periférica total, sem alterações significantes da freqüência cardíaca e do débito cardíaco. Por ação de bloqueio concomitante beta e alfa adrenérgico, o labetalol é indicado no
tratamento da hipertensão do feocromocitoma e nas emergências hipertensivas.

O carvedilol apresenta, basicamente, as mesmas propriedades do labetalol e possui, juntamente com o labetalol, os mesmos efeitos colaterais e contra-indicações do propranolol.

A meia-vida do carvedilol é de 7 a 10 horas e a dose inicial para o tratamento da hipertensão arterial é de 6,25 mg duas vezes ao dia, sendo a dose máxima recomendada de 50 mg ao dia. A titulação da dose deve ser feita em 1 a 2 semanas a partir do início da terapia.

Labetolol - A pressão arterial diminui com o labetolol por este apresentar, basicamente as mesmas propriedades do carvedilol. Por ação de bloqueio concomitante beta e alfa adrenérgico, o labetalol é indicado no tratamento da hipertensão do feocromocitoma e nas emergências hipertensivas. A dosagem diária do labetalol varia entre 200 mg e 2.400 mg ao dia e é injetado, em bolo (20 mg a 80 mg), para o tratamento das emergências hipertensivas.

Conclusão

Nessa paciente, o diagnóstico de feocromocitoma é sugerido por engano pela elevação dos níveis de catecolaminas plasmáticas e urinária induzida por medicamento hipotensor (carvedilol). Para confirmação diagnóstica, devemos retirar o hipotensor e fazer novas mediadas em 2 semanas. Caso haja necessidade de um medicamento para controlar a PA nesse período deve utilizar-se um bloqueador de canal de cálcio.

Esta hipótese pode ser confirmada com retorno aos níveis normais das catecolamina, após 2 semanas sem o carvedilol e a  hidroclortiazida.

Nível de glicemia elevado, assim como, evidência laboratorial de hemoconcentração podem ser pistas para o diagnóstico de feocromocitoma.

Referências:

Bravo EL - Pheochromocytoma: new concepts and future trends. Kidney Int. 1991;40:544-556.

Feldman JM - Falsely elevated urinary excretion of catecholamines and metanephrines in patients receiving labetalol therapy. J Clin Pharmacol. 1987;27:288-292.

Michelson EL, Frishman WH. Labetalol: an alpha-and beta-adrenoceptor blocking drug. Ann Intern Med 1983;99:553.

Tavares A, Plavnik FL - Inibidores do sistema simpático. HiperAtivo 1998;2:91-6

Interpretação clínica

• Mulher caucasiana, branca de 55 anos , com sintomas crônicos de artrite nas mãos e lombalgias, poliúria e nictúria, descobriu ter disfunção renal durante a avaliação anual com seu clínico geral. Ela não tem história médica significativa e não usa qualquer medicação. O exame físico é normal.
• Exames laboratoriais: Hemograma normal, glicemia 85 mg/dl; uréia de 82 mg/dl; creatinina de 2,3 mg/dl, eletrólitos normais.
  
• Urina I com 10 leucócitos por campos, sem proteinúria ou cilindrúria.
• A urografia excretora e a ultra-sonografia renal sugerem rins de tamanhos normais sem hidronefrose, mas com necrose papilar.

Como entender o caso?

Imagens - A) Urografia excretora - presença de áreas de necrose nas papilas renais (seta); B) peça anatômica com imagens esbranquiçadas da necrose da papila renal; C) desenho anatômico com as estruturas renais.

Interpretação do caso

Nos pacientes com dores crônicas, lombalgias, artrites e dores de cabeça, costumam fazer uso constante de analgésicos e antiinflamatórios comprados no balcão da farmácia, sem nenhuma orientação médica. Esse fato deve ser levado em consideração mesmo que, a princípio, o paciente nege. Estes medicamentos são potencialmente perigosos, já que o uso crônico pode levar a lesão do intestício renal e sua insuficiência. A ultrassonografia pode mostrar esta lesão com necrose papilar.

A necrose papilar, também,  pode ocorrer na anemia falciforme e no diabetes mellitus. Essas duas hipótese podem ser descartadas pois a paciente não apresenta diabetes e é causiana.

Referências:

De Broe M, Elseviers MM - Analgesic nephrpathy. N Engl J Med 1998;338:446-452.

Henrich WL, Agodoa LE, Barret B, et al - Analgesix and the Kidney. Summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from and Ad Hoc Committee of the National Kedney Foundation. Am J Kidney Dis. 1996;27:162-165.

Resenha

O osso é um órgão dinâmico que sob a ação da unidade multicelular básica, o complexo osteoclasto-osteoblasto, sofre remodelação constante, cujo processo dura em média três meses. O defeito de mineralização no osso adulto se denomina osteomalácia (OM). As anormalidades do osso urêmico são chamadas osteodistrofia renal (ODR), na qual a OM é um dos achados.

O rim participa do metabolismo do cálcio, do fósforo, do PTH e da vitamina D, assim à medida que a destruição do parênquima renal ocorre, são esperadas alterações ósseas e minerais. Dentre os fatores que interferem no aparecimento destas alterações temos: idade do paciente, duração da IR, dieta, terapia utilizada e duração do tratamento dialítico.

A osteodistrofia pode ser dividida de acordo com o grau de remodelação óssea. A condição clássica de alta remodelação é o hiperparatireoidismo secundário e a de remodelação incluem a osteomalácia (OM), a doença óssea relacionada ao alumínio (DORA) e a doença óssea adinâmica (DOA).

A osteodistrofia renal é caracterizada por vários tipos de lesões ósseas, decorrentes de alterações do metabolísmo ósseo causado pela insuficiência renal crônica e os processo dialíticos. Na ODR, a maioria dos pacientes é assintomática, entretanto artrite aguda pode estar presente, sendo nesta ocasião necessário o diagnóstico diferencial com as artropatias metabólicas. Dor óssea é rara, usualmente encontrada na osteomalácia. Podem ocorrer deformidades esqueléticas.

Na doença leve os achados radiológicos, em geral, estão ausentes, porém sempre presentes no casos avançados. O achado radiológico clássico é a reabsorção óssea subperiostal e erosões, tipicamente conhecidas como osteíte fibrosa cística. Tumor marrom ou osteoclastoma devem ser distinguidos de lesões da metástase, da amiloidose e dos tumores malignos primário do osso. Outro sinal descrito é a calcificação de partes moles e vasos sangüíneos, denominada calcificação metastática.

A maioria dos pacientes com insuficiência renal crônica  (IRC) desenvolvem hiperparatireoidismo e osteodistrofia renal ao longo da evolução da doença. Esses pacientes geralmente apresentam dores e fraturas ósseas. Os fatores que causam hiperparatireoidismo secundário (HPS) na insuficiência renal terminal são vários, a destacar temos hipofosfatemia, balanço negativo do cálcio e deficiência da 1,25 vitamina D, bem como expressão diminuída de receptores de cálcio na glândula para tireóide, alterações de citocinas, de fatores do crescimento e resistência óssea ao paratormônio (PTH).

Imagens radiológicas mostram as lesões ósseas como manchas escuras (seta)  nos locais onde deveriam estar os ossos densos.

Classificação das osteodistrofias renais

Existem três tipos de doença renal óssea: a osteíte fibrosa, a osteomalácia e a doença óssea adinâmica.

A osteíte fibrosa apresenta turnover ósseo aumentado devido ao hiperparatireoidísmo secundário. Os sintomas comuns as osteodistrofias é de dor ou fraturas ósseas. Os sinais radiológicos são de reabsorção óssea subperiótea das falanges, clavículas distais e crânio.

A osteomalácia (OM) com baixo turnover ósseo e formação osteóide aumentada secundária à deposição de alumínio no osso. As pseudofraturas e osteopenia são sugestivas desta patologia. Cerca de 20% a 30% dos pacientes em insuficiência renal crônica (IRC) apresentam osteomalácia. Encontramos, ainda, nessa condição, restrição dietética e anorexia que contribuem para uma baixa ingestão de vitamina D. Logo, a instalação da diálise e reposição precoce de vitamina D ativa contribuem para uma menor incidência de osteomalácia.

Papel do alumínio - Na IRC e hemodiálise, o alumínio da dieta é eliminado de forma inadequada, sendo depositado no osteóide, inibindo a mineralização com conseqüente osteomalácia. Na doença óssea relacionada ao alumínio a dor óssea é difusa e mais grave e incapacitante que a da osteíte fibrosa, com maior risco de fraturas, principalmente de costelas. Esta patologia, nos dias atuais, parece ser menos comum devido ao abandono do uso de quelantes do fósforo contendo alumínio e do aprimoramento de tratamento da aguado dialisado.

A doença óssea adinâmica (DOA), descrita rescentemente, prevalece mais nos pacientes idosos, pacientes com diabetes mellitus sendo tratado com hidróxido de alumínio e pacientes com diálise peritonial ambulatorial contínua. A fisiopatologia da doença óssea adinâmica pode se relacionar à supressão excessiva de PTH pela terapia com calcitriol.

Na DOA observada em pacientes submetidos à diálise, a quantidade de osteóide é normal com número reduzido de osteoblastos e osteoclastos e taxa de formação óssea reduzida. Em geral, os níveis séricos de PTH são menores que 100 pg/ml, bem como valores baixos de fosfatase alcalina.

Metabolísmo do Paratormônio - PTH

A retenção de fosfato tem papel central no estímulo ao aumento da síntese do hormônio da paratireóide. Acredita-se que ele promova a liberação de PTH pelas seguintes formas: primeiro, o efeito da hipocalcemia; segundo, a formação diminuída e o efeito do calcitriol [1,25-diidroxivitamina D] e finalmente, pelo efeito direto da hiperfosfatemia na expressão do gene do PTH.

O diagnóstico do metabolísmo do PTH deve ser medido pelo PTH intacto (ou PTH N-terminal).

Hipocalcemia - O efeito da hipocalcemia pode ser sentido diretamente pela glândula paratireóidea como um receptor sensível ao cálcio, com seu RNAm e proteína.

Calcitriol - A supressão da síntese de calcitriol renal pode aumentar o PTH, diminuindo a concentração sérica de cálcio e/ou removendo o efeito inibitório do calcitriol na glândula paratireóidea.

Tratamento

O objetivo do tratamento é manter níveis de PTH em duas a três vezes o valor normal para superar a resistência óssea ao PTH, ao mesmo tempo em que se evita o paratireoidísmo excessivo.

O tratamento inicial das osteodistrofias deve incluir restrição dietética de fósforo e quelante de fosfato contendo cálcio por via oral ( acetato de cálcio e carbonato de cálcio nas refeições) para normalizar o cálcio sérico e os níveis de fósforo.

O calcitriol deve ser usado em pacientes com hipocalcemia persistente ou hiperparatireoidismo importante. A administração de calcitriol mostrou suprimir a secreção de PTH e diminuir o desenvolvimento de osteomalacia em pacientes com IRC.

Diagnósticos diferenciais

Além da OR, outras manifestações têm sido descritas em pacientes urêmicos, são elas: artrites induzidas por crista, artropatia crônica amilóide, espondiloartropatia destrutiva, ruptura de tendão, infecção piogênica articular e/ou óssea, hemartrose recorrente, bursite olecraniana, calcificação de partes moles, necrose avascular, envolvimento muscular.

Referência

Hruska KA, Teitelbaum SL - Renal osteodytrophy. N Engl J Med 1995;533:166-174.

Duarte ALBP, Vieira WP - Manifestações-esqueléticas (MME) na doença renal crônica (DRC). Rev. Bras. Med jun 2005;6(2):39-42.

Negrea A. Osteodistrofia enal. In: Hricik D et al. segredos em Nefrologia, 3ªed. PortoAlegre, Artmed, 2002.

Llack F, Bover J. Renal Osteodystrophies. In: Brenner BM et al And Rector’ The Kidney. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, 2103-86.

Interpretação clínica

• Homem de 54 anos, com história de etilísmo crônico, é atendido na emergência com história de fraqueza crescente, anorexia e tosse produtiva há três semanas. Ao exame físico, paciente emagrecido, dispnéico. Freqüência cardíaca de 80 bpm e pressão arterial de 130/75 mmHg, caindo para 120/65 quando colocado em pé. Coração ritmico, com presença de terceira bulha, sopro sistólico de 2/6 em foco mitral. Estertores crepitantes no hemitórax direito. Discreto edema nos pés e tornozelos.
• Exame radiológico de tórax - Coração aumento moderado de todas as câmaras e, infiltrado no lobo médio direito. Exames laboratoriais abaixo
  
• Após a hospitalização é iniciada administração venosa de soro fisiológico 100 ml/hora. A tomografia computadorizada do tórax mostrou uma lesão pulmonar, com característica malignas. A tomografia computadorizada do abdome e da pelve mostrou figado aumentado, vários nódulos sugerindo lesões metastáticas e massas adrenais bilaterais. Rins normais.
  
• _______________Internação        quarto dia
  Uréia                12 mg/dl            8 mg/dl
  Creatinina        1,0 mg/dl           1,0 mg/dl
  Sódio               136 mEq/l          123 mEq/l
  Potássio           3,6 mEq/l           3,4 mEq/l
  Cloro                100 mEq/l          91 mEq/l
  Bicarbonato      22 mEq/l            20 mEq/l
  Ácido úrico                                 3,0 mg/dl
  Sódio urinário                             110 mEq/l
  Potássio urinário                        40 mEq/l
  Creatinina urinária                      85 mg/dl
• 
  

Qual a possível causa da hiponatremia do paciente?

Pacientes com câncer de pulmão, especialmente o carcinoma de pequenas células, freqüentemente têm a síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH). A síndrome pode ser clínicamente inaparente até que receba fluidos intravenosos em uma internação hospitalar. Embora esse paciente tenha recebido solução salina normal, sua concentração sérica de sódio caiu porque seus rins excretaram rapidamente os eletrólitos. Portanto, ele estava retendo água livre de eletrólitos.

Quando a concentração de sódio cai rapidamente para menos de 120 mEq/l, podem ocorrer náuseas, vômitos, irritabilidade, confusão mental e convulsões. Um redução aguda abaixo de 110 mEq/l pode resultar em coma e morte.

Outras causas que levam a esta síndrome são as doenças pulmonares, disfunção do sistema nervoso central, drogas e carcinomas. O hipotireoidísmo e a deficiência de cortisol podem produzir hiponatremia com volume normal e precisam ser descartados antes do diagnóstico de SIADH.

Massas adrenais - As massas adrenais bilateralmente, possivelmente decorrente de metástases não desenvolvem doença de Addison. Nesse caso a baixa concentração de potássio fala contra doença de Addison.

Papel diagnóstico ao ácido úrico - A concentração  sérica ajuda a diferenciar entre a síndromes hiponatrêmicas. A concentração de ácido úrico está elevada quando o volume de fluido extracelular está contraído ou o volume arterial efetivo está reduzido em pacientes com cirrose ou insuficiência cardíaca congestiva. A concentração de ácido úrico está reduzida quando o volume de fluido extracelular está aumentado, como ocorre em pacientes com SIADH.

O alto valor do sódio urinário (110 mEq/l) fala contra uma depressão de volume decorrente do estado clínico,  da falência cardíaca e da falência hepática como causas da hiponatremia.

Referência:

Kumar S, Beri T - Sodium. Lancet. 1998;352:220-228.

Oster JR, Singer I - Hyponatremia, hyposmolality, and hypotonicity: tables and fables. Arch intern Med. 199;159:333-336.

Adrogue HJ, Madias NE - Hyponatremia. N Engl J Med. 2000;342:1581-1589.

Interpretação

• Homem de 50a de idade, diabético tipo 2, há 12 anos, está preocupado com eventual dependência de diálise renal. O controle da sua doença não é satistatório ( a hemoglobina glicada varia entre 8,7% a 11,8%). O exame de urina mostra proteinúria importante, e a creatinina sérica de 1,9 mg/dL (normal até 1,2 mg/dL). PA basal de 150/90 mmHg, em três ocasiões teve picos de sistólica acima de 200 e diatólia acima de 110 mmHg.

Como agir para evitar o progresso da doença renal no diabético?

O paciente está evoluindo para a nefropatia diabética ( veja a página a respeito). O quadro histológico abaixo ilustra a fase avançada da doença, a imagem maior mostra um nefron normal, com celularidade normal e presença de grande quantidade de hemáceas no seu interior. A imagem menor ilustra um nefron retraido, com pouca celularidade.

O diabetes causa alterações específicas na estrutura glomerular (figura menor) . Esclerose nodular do mesângio no tufo glomerular é a alteração patológica característica encontrada na nefropatia diabética. Áreas de expansão mesangial extrema chamadas nódulos de Kimmelstiel-Wilson (seta maior) são observadas em 40% a 50% dos pacientes que desenvolvem proteinúria. As seta menores indicam as arteríolas renais com hialinose.

Estes achados histológicos causam a insuficiência da função renal e motivam a realização de sessões de hemodiálise.

Medidas preventivas

Embora todas as medidas preventivas sejam importantes, nesse paciente o controle adequado dos níveis pressóricos são fundamentais. Desde o início da doença devem ser considerados um bom controle glicêmico (hemoglobina glicada de 7% a 7,5%) e uma dieta protéica regulada, para reduzir a pressão intraglonerular, assim como terapia anti-hipertensiva com inibidor da enzima conversora da angiotensina.

O United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) sugere que o controle rígido da pressão arterial reduz as chances de complicações macrovasculares e microvasculares. Ao mesmo tempo em que o controle glicêmico intensivo retarda ou previne o desenvolvimento de nefropatia.

O uso de dietas contendo aminoácido L-arginina, que é o precursor do vasodilatador óxido nítrico, se mostra adequada ao tratamento do diabético com lesão renal, ao contrário da dieta pobre em proteína (0,6g/kg de peso por dia) que apesar de tornar lenta ou declinar em longo prazo a taxa de filtração glomerular, tem complicações potenciais pela falta do aminoácido.

Drogas redutoras dos lípides e a aspirina são eficazes em pacientes diabéticos, mas não tem influência na evolução da nefropatia diabética.

Referências:

Cooper ME - Pathogenesis, prevention, and treatment of diabetic nephropathy. Lancet 1998;352:213-219.

Ritz E, Orth S - Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 1999;341:1127-1133.