Arquivo de Genética médica





21 - abr

Projeto Genoma Humano – Copy number variants (CNVs)

Categoria(s): Avanços da Medicina, Biologia, Genética médica, Notícia

Projeto Genoma Humano - CNVs

 

 CNVs – Variações no número de cópias – a nova fronteira

 

O genoma humano é composto de 6 bilhões de bases químicas (ou nucleotídeos) de pacotes de DNA em dois conjuntos de 23 cromossomas, um conjunto herdado de cada pai. O DNA codifica cerca de 27.000 genes.

 

CNVsImaginava-se que os genes eram quase sempre presente em duas cópias em um genoma. No entanto, descobertas recentes têm revelado que grandes segmentos de DNA, que variam em tamanho de milhares a milhões de bases de ADN, podem variar em número de cópias. Tais variações cópia número (ou CNVs) pode abranger genes que levam a desequilíbrios de dosagem. Por exemplo, os genes que foram pensados ​​para sempre ocorrer em duas cópias por genoma foram agora encontrados, por vezes, estar presentes em um, três, ou mais do que três cópias. Em alguns casos raros, os genes estão completamente ausentes.

Importância

Diferenças na sequência de DNA de genomas nossos contribuir para a nossa singularidade. Essas mudanças influenciam a maioria das características, incluindo a susceptibilidade à doença. Pensou-se que alterações únicas de nucleótidos (chamados SNPs) em DNA foram a forma mais prevalente e importante de variação genética. Os estudos atuais revelam que CNVs compreendem, pelo menos, três vezes o teor total de nucleótidos de SNPs. Uma vez que muitas vezes englobam CNVs genes, eles podem ter um papel importante, tanto em doenças humanas e a resposta à droga. Compreender os mecanismos de formação CNV também pode nos ajudar a compreender melhor a evolução do genoma humano.

O novo mapa global de CNV vai transformar a pesquisa médica em quatro áreas.

  1. A primeira área e mais importante está na caça de genes subjacentes a doenças comuns. Até o momento, as tentativas de identificar esses genes não têm considerado realmente as CNVs papel pode desempenhar na saúde humana.
  2. Em segundo lugar, o mapa de CNV está a ser usado para estudar as doenças genéticas familiares.
  3. Terceiro, há milhares de graves defeitos de desenvolvimento causadas por rearranjos cromossômicos.
  4. O mapa de CNV está a ser utilizada para excluir a variação encontrada em indivíduos não afectados, a ajudar os investigadores a alvo a região que pode estar envolvido.

    Os dados gerados também vai contribuir para uma seqüência de referência mais precisa e completa do genoma humano utilizado por todos os cientistas biomédicos.

    O código genético dos seres humanos é o genoma humano, mas somos indivíduos únicos, moldados pela variação do genoma e do meio ambiente. Entendimento variação genoma humano é a chave para entender as diferenças herdadas por cada um de nós entre saúde e doença. Identificação de variantes do número de cópia acrescentou uma nova dimensão ao nosso entendimento. A nova pesquisa para mapear e caracterizar CNVs é de uma força de escala e sem precedente, com centenas de genomas humanos, bilhões de pontos de dados e muitos milhares de CNVs.

Referências:

Check E. Human genome: patchwork people. Nature.2005 Oct 20;437(7062):1084-6.

Bob Holmes. Magic Numbers.New Scientist, 2006, April 8, 38-41.

Feuk L, Carson AR, Scherer SW. Structural variation in the human genome.Nature Reviews Genetics, 2006, 7:85-97.

Tags: ,

Veja Também:

Comentários    







18 - abr

Câncer – Nova visão da célula cancerosa

Categoria(s): Câncer - Oncogeriatria, Conceitos, Genética médica

Célula cancerosa – Uma nova visão

 

Oncogenética

Célula Cancerosa – Uma célula normal pode sofrer alterações no ácido desoxirribonucleico (DNA) contido no núcleo. É o que chama-se mutação genética. É através do DNA que os cromossomas passam as informações para o funcionamento da célula. Assim, as células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados protooncogenes, que a princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. Essas células diferentes são denominadas cancerosas.

As células cancerosas são estruturalmente e funcionalmente anomalas, crescendo de forma desordena e de forma extremamente rápida, sem nenhum controle. Quando estudamos um tecido canceroso observamos que os núcleos das células são grandes e hipercorados ( seta A) em constante divisão celular(seta B) e com muitos núcleos (seta C). Totalmente diferente do tecido normal. Pelas característica das células tumorais o patologista pode afirmar onde o câncer se originou, mas existem casos em que as células são tão indiferenciadas que não se descobre qual o local de sua origem, isto acontece nos tumores extremamente malígnos.

Características genéticas

mapa-geneticoA medicina estuda a muitos anos o comportamento das células cancerosas e procura determinar quando as células normais passaram a agir como célula cancerosa, são as chamadas lesões pré-cancerosas. Este fato é muito importante pois quando o tratamento é realizado nesta fase a cura para o câncer é muito mais eficaz e menos traumática para a pessoa. Certamente as células cancerosas, inicalmente, se modificaram geneticamente, e o tumor é resultante da expressão de um gene modificado por agentes internos como perda capacidade imunológica ou externos como infecções, poluição, irradiação, etc.

A cada semana, novos genes são associados a síndromes hereditárias e novas síndromes de predisposição ao câncer são descritas. Assim, a identificação de genes expressos por tumores vem sendo cada vez mais aplicável na prática clínica. E além da classificação dos tumores por suas características histopatológicas, a expressão de proteínas (por imunohistoquímica) e os métodos moleculares (pCR, sequenciamento, FISH, microarray) trouxeram para o presente a possibilidade do uso rotineiro de detecção de mutações genéticas, amplificações e fusões gênicas dos tumores com relevância clínica.  A figura ao lado mostra o mapa genômico de uma linhagem tumoral, onde os segmentos definidos no contorno representam os cromossomos, e as linhas que interligam os cromossomos representam as fusões intra ou intercromossômicas. Um crescente número de agentes terapêuticos direcionados a alvos específicos nas células tumorais vem sendo desenvolvido, revolucionando a forma como se tratam diferentes tipos de câncer, tendo como alvo mutações e/ou vias genéticas. Vários estudos demonstraram que a seleção de pacientes com base em características genéticas presentes no tumor identifica aqueles indivíduos que mais se beneficiarão do uso desses agentes. Com a crescente complexidade da rede de interações de vias genéticas e dos mecanismos de escape biológicos dos tumores, será necessário desenvolver uma forma abrangente de se compreender o espectro de alterações genéticas distintas do câncer. Só assim será possível traçar estratégias personalizadas voltadas para subgrupos de pacientes com maior chance de obter benefício com um tratamento específico ou combinado

 

Referência:

 

 

Tags: , , ,

Veja Também:

Comentários    







16 - abr

Obesidade – Controle cerebral do apetite

Categoria(s): Bioquímica, Endocrinologia geriátrica, Genética médica, Neurologia geriátrica, Nutrição

Obesidade – Controle cerebral do apetite

 

A proteína ob (ou leptina) é secretada pela célula adiposa, em resposta ao aumento da massa gordurosa, e age sobre o hipotálamo ventromedial, no qual diminui a biossíntese e a secreção do NPY (neuropeptídeo Y), reconhecido como o mais potente estimulador do apetite. A leptina, assim, emergiu como um hormônio da saciedade. Estas descobertas apontaram para a terapêutica sob a forma de drogas que aumentem a produção de leptina ou que amplifiquem seu sinal.

 


Controle energético cerebral

O núcleo arqueado do hipotálamo contém dois grupos distintos de neurônios que têm um papel chave na regulação do balanço energético. O primeiro grupo de neurônios expressa os neurotransmissores orexígenos (estimulantes do apetite), neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP), enquanto a outra população de neurônios expressa os  neurotransmissores anorexígenos: transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART) e pró-opiomelanocortina (POMC). Ambas as populações de neurônios inervam o núcleo paraventricular, o qual por sua vez manda sinais para outras áreas do cérebro.

 Estímulos hormonais

Essas duas populações de neurônios recebem informações de vários hormônios
Anorexigenos
Leptina – No final de 1995, identificou-se um hormônio protéico codificado pelo gene ob, o qual foi denominado leptina (do grego, delgado), e que se sabe estar centralmente envolvido na regulação do tecido adiposo. Portanto, a leptina é um hormônio secretado pela célula gordurosa, anorexigênico cujos níveis plasmáticos são proporcionais à massa de tecido adiposo e exerce seus efeitos através da ligação ao seu receptor (LepR). A leptina promove uma redução na ingestão alimentar e aumento no gasto energético através de estímulo na expressão de peptídeos anorexígenos (POMC e CART) e diminuição da expressão de peptídeos orexígenos (NPY e AgRP). Veja mais

Insulina – O pâncreas secreta a insulina, a qual tem influência anorexígena no núcleo arqueado.

Grelina – A grelina é produzida predominantemente no estômago e duodeno e em pequenas quantidades no pâncreas, hipófise, fígado e placenta. Estimula os neurônios NPY/AgRP através da ligação aos seus receptores secretagogos de hormônio de crescimento (GHSRs), aumentando o apetite e a adiposidade. Seus níveis plasmáticos aumentam antes da alimentação e decrescem após a mesma.

O peptídeo YY3-36 (PYY3-36)   -  O peptídeo YY3-36 é secretado pelo trato intestinal distal pela ingestão alimentar e produz um efeito inibitório nos neurônios NPY/AgRP.

** Os neurônios NPY/AgRP têm ainda um efeito inibitório sobre os neurônios POMC/CART através da liberação de ácido g-amino-butírico (GABA), o qual pode ser estimulado pela ligação da grelina aos GHSRs.

*** Os sinais orexígenos e anorexígenos produzidos pelos neurônios NPY/AgRP e POMC/CART são então enviados aos neurônios efetores em outra áreas do cérebro, os quais também recebem sinais da dopamina, serotonina e endocanabinóides.

***A saciedade é ainda regulada por outros fatores, como a distenção intestinal e liberação do peptídeo colecistoquinina (CCK). Ainda, as incretinas: peptídeo símile ao glucagon-1 (GLP-1), peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) e oxintomodulina (OXM), potencializam a resposta do pâncreas endócrino aos nutrientes absorvidos.

**** a enzima dipeptidil peptidase -4 (DPP-4) é responsável pela inativação dos hormônios incretinas.

Referências

Borges MBF, Jorge MR. Evolução histórica do conceito de compulsão alimentar. Psiq Prat Med 2000;33(4):113-8.

 

Overweigh and Obesity – Centers for Desease Control and Prevention – EUA [on line]

Tags: , , , , , , , , ,

Veja Também:

Comentários    







13 - abr

Esteatocistoma multiforme

Categoria(s): Dermatologia geriátrica, Genética médica

Esteatocistoma multiforme

 

Nódulos das glândulas sebáceas da pele

 

EsteatocistomaEsteatocistoma multiforme é uma doença de pele rara caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos  cistos de vários tamanhos secundários à alteração dos condutos da glândulas sebáceas da pele. A doença também é conhecida como sebocistomatose ou doença policística epidérmica (Figura).

As glândulas sebáceas da pele normalmente produzem uma substância oleosa chamada sebo que lubrifica a pele e cabelo. Assim, os esteatocistomas são preenchidos com o sebo.

Esteatocistoma multiforme tipicamente aparece durante a adolescência e são encontradas mais frequentemente no tronco, pescoço, braços, pernas e superiores. Na maioria das pessoas estes cistos são o único sinal da doença. No entanto, alguns indivíduos afetados também têm anormalidades leves, como os dentes ou unhas das mãos e dos pés.

Diagnóstico

O diagnóstico é clínico, pelo aspecto das lesões, principalmente pela localização e tamanhos variados dos cistos. Quando existe dúvida diagnóstica deve-se realizar o esudo histológico da lesão colhido por biópsia.

Histologicamente o cisto se localiza no meio da derme. Sua parede se apresenta com uma camada periférica de células basais pálidas (epitélio escamoso estratificado). A superfície luminal é enrugada e irregular, com uma camada espessa, homogênea e eosinofílica. As glândulas cebáceas são atróficas e preenchidas como material ceratótico (figura).

Características genéticas

Esteatocistoma pode ser causada por mutações no gene KRT17. Este gene fornece instruções para fazer uma proteína chamada queratina 17, que é produzido nas unhas, os folículos pilosos, a pele e nas palmas das mãos e nas solas dos pés. Também é encontrado em glândulas sebáceas da pele. Queratina 17 tem como  parceira a queratina de modo a formar redes que proporcionam resistência e restencia para a pele, as unhas, e outros tecidos.

As mutações genéticas do KRT17 causam o esteatocistoma por alterar a estrutura da queratina 17, impedindo-a de formar redes fortes, estáveis ​​no interior das células. A rede de queratina defeituosa interrompe o crescimento e função das células na pele e nas unhas, incluindo as células que compõem as glândulas sebáceas. Estas anormalidades conduzem ao crescimento de sebo contido cistos dessas pessoas. No entanto, não está claro porque estas normalmente são a única característica desta doença.

Muitos investigadores acreditam que o esteatocistoma é uma forma variante de um distúrbio chamado paquioníquia congênita, que também pode resultar de mutações no gene KRT17. Como esteatocistoma, a paquioníquia congênita envolve o crescimento de cistos, porém a paquioníquia congênita também está associada com lesões de pele mais grave e as alterações de unhas normalmente não encontrado em pessoas com esteatocistoma multiforme.

Tratamento

O tratamento é realizar a retirada os cistos, porém este procedimento pode ser bastante difícil pelo grande número dos mesmo. Assim, o tratamento estético realizado com pequenas incisões e expressão manual do conteúdo do cisto e ressecção de sua cápsula (parede do cisto) evitando recorrências. O uso de nitrogênio líquido a 160 graus negativos é uma outra forma de tratamento que pode ser utilizada.

Referências:

Kaya T, Ikisoglu G et al – A simple surgical technique for the treatment of steatocystmo multiplex. J Dermatol 2001, 40(12):785-788.

Sampaio SAP e Rivitti EA – Cistos. In Dermatologia 2. ed. Sâo Paulo, Artes Médicas 1998;72:813.

Tags: , , , , ,

Veja Também:

Comentários    







09 - abr

Iatrogenia – Farmacologia: Depuração dos fármacos

Categoria(s): Bioquímica, Farmacologia e Farmácia, Genética médica

Iatrogenia – Farmacologia: Depuração dos fármacos

 

Gene da Farmacodinâmica

 

prescrevendo

O objetivo final da prática médica é a boa terapia, neste sentido o conhecimento, por parte do médico e profissionais da área da saúde, de todas as etapas que o medicamento passa pelo organismo humano é fundamental, ou seja o processo farmacocinético, que compreende a absorção, a circulação, a chegada aos locais afetados, o metabolismo e a eliminação da droga; e o processo farmacodinâmico ou mecanismo intrínseco de ação da droga. Nos idosos, estes mecanismos têm aspectos peculiares, resultantes do envelhecimento dos diversos orgãos e sistemas, assim como alterações dos sistemas enzimáticos.

Farmacocinética: Fase de eliminação do fármaco

A última etapa farmacocinética é a de eliminação ou excreção da droga inatura ou inativada como produtos do metabolísmo. A grande maioria dos fármacos tem eliminação renal, porém, existem eliminação, pelo trato gastrointestinal, pelos pulmões e pelas secreções da pele (sudorese). O conhecimento da vida média das substâncias, especialmente, com ação no sistema cardiocirculatório é fundamental. Os fármacos com vida médica curta atingem o estado de equilíbrio rapidamente e podem ser mais facilmente interrompidos, ex. diuréticos. Os medicamentos de vida média longa, tem maior possibilidade de acumular no organismo e causar intoxicações, Ex. digital.

Considerando, que o idoso apresenta normalmente uma diminuição da função renal, sempre que vamos utilizar um ou mais medicamentos com eliminação via renal, devemos fazer um estudo do clearence renal. Com isso, podemos prever e quantificar as doses ideais para cada paciente. Esta prática contribuirá para a diminuição dos graves riscos da iatrogenia, reponsável pela 3 causa de óbito nos EUA.

Depuração hepática – Papel da MRP2

ABCC2O gene ABCC2* fornece instruções para fazer uma proteína chamada proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2). MRP2 transporta uma variedade de substâncias para fora das células. Por exemplo, certas drogas MRP2 limpa de órgãos e tecidos, desempenhando um papel no metabolismo de drogas. Metabolismo de fármacos envolve a quebra de drogas em componentes químicos diferentes, permitindo as drogas para ter os efeitos pretendidos e, eventualmente, ser eliminados do corpo. Assim, esta proteína atua como uma bomba para o transporte de substâncias para fora do fígado, rins, intestino, placenta.

As mutações do gene ABCC2 podem produzir a uma versão do MRP2 que não pode bombear eficazmente substâncias para fora das células, causando intoxicações. Existem mais de 30 mutações do gene ABCC2 estudadas  e estudos citogenéticos determinaram estes gene no cromosso 10. Localização: 10q24 – Pares de base 101,542,462 to 101,611,661

MRP2 transporta uma variedade de substâncias para fora das células, limpa de órgãos e tecidos, desempenhando um papel no metabolismo de drogas. Metabolismo de fármacos envolve a quebra de drogas em componentes químicos diferentes, permitindo as drogas para ter os efeitos pretendidos e, eventualmente, ser eliminados do corpo.

* O gene ABCC2 fornece instruções para a produção de uma proteína denominada proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2). Esta proteína é uma de uma família de proteínas de resistência a múltiplas drogas envolvidas no transporte de substâncias para fora das células. MRP2 é encontrado principalmente no fígado, com quantidades menores nos rins, intestino, e placenta.

Referências:

Rau, T., et al. – High-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia: impact of ABCC2 polymorphisms on plasma concentrations. Clin Pharmacol Ther, 2006. 80(5): p. 468-76.

Allevato M – O tratamento de Polimedicados. XXIV Congresso Brasileiro de Psiquiatria- Out 2006. Curitiba, PR.

Beers MH – Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. Arch intern Med 157:1531-1536,1997.

Tags: , , , ,

Veja Também:

Comentários    



Page 1 of 612345...Last »

" A informação existente neste site pretende apoiar e não substituir a consulta médica.
Procure sempre uma avaliação pessoal com um médico da sua confiança "