Transporte de glicose

GLUT-2 nas células beta-pancreáticas

As membranas celulares não são permeável a glicose. Assim, a glicose, principal fonte de energia celular, é transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existencia de uma família de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionais e distribuição tecidual distintas. Porém, nos epitelios intestinal e tubular renal, o transporte é contra gradiente e acoplado ao Na+ na membrana apical das células através de cotransportadores (SGLT1-SGLT2), com posterior difusão para o interstício através de GLUTs presentes na membrana basolateral.

(GLUT) A família de proteínas especializadas no transporte de glicose através da membrana das células.

GLUT-1 – Altas concentrações em células sanguíneas, barreira hematoencefálica e rins. Permite basal não insulino-estimulada a captação de glicose em células de muitos tecidos.
GLUT-2 – Hepatócitos, células beta do pâncreas, membrana basolateral de células epiteliais do intestino delgadoe túbulos renais. Astrócitos de núcleos cerebrais como: hipotálamo paraventricular e lateral. Transporta glicose na célula beta: um pré-requisito para a detecção de glucose.
GLUT-3 – permite não insulino-mediada captação de glicose em neurónios do cérebro e placenta.
GLUT-4 – permite que a maior parte da ação periférica à insulina. É o canal através do qual a glicose é retomado em células musculares e de tecido adiposo após a estimulação do receptor de insulina.
GLUT-5 – Transportador de frutose existindo em altas concentrações no intestino delgado e testículo.
GLUT-6 РPseudo gen que ṇo se expressa funcionalmente.
GLUT-7 – Fração microssomal de células hepáticas: está associado ao complexo enzimático glicose-6-difosfatoe intermedeia a liberaçnao de glicose no retículo endoplasmático.
SGLT1 РBorda em escova das c̩lulas epiteliais do duodeno jejuno e segmento S3 do t̼bulo proximal do n̩fron.
SGLT2- Borda em escova das células epiteliais do segmento S1 do túbulo proximal do néfron.

 

Como as células beta-pancreáticas sabem quando produzir e liberar insulina?

Glicose entra na célula beta das ilhotas de Langerhans através do GLUT-2 proteína transportadora, que está intimamente associado com a glucoquinase enzima glicolítica. Metabolismo da glucose dentro da célula beta gera ATP. ATP fecha os canais de potássio na membrana celular (A). Se uma sulfonilureia se liga ao seu receptor, este também fecha os canais de potássio. Encerramento de canais de potássio predispõe à despolarização da membrana celular, permitindo que os iões de cálcio entre na célula através de canais de cálcio na membrana celular (B). O aumento do cálcio intracelular desencadeia a activação de cálcio proteína quinase dependente de fosfolípidos que, por meio de passos de fosforilação intermediários, leva à fusão dos grânulos que contêm a insulina com a membrana celular e exocitose do conteúdo de insulina ricos em grânulos. A secreção de insulina é pulsátil, cada pulso de 8-10 minutos.

Referências:

Bell Gl, Kayano T, Buse JB, Burant CF, Takeda J, Lin D, et al. Molecular biology of mammaliam glucose transporters. Diabetes Care 1990; 13:198-200.

Kasanick MA, Pilch PF. Regulation of glucose-transporter function. Diabetes Care 1990;13:219-227.

Bell Gl, Burant CF, Takeda J, Gould GW. Structure and function of mammalian facultative sugar transporters. J Biol Chem 1993;268:19161-19164.

Hediger MA, Rhoads DB. Molecular physiology of sodium-glucose cotransporters. Physiol Rev 1994;74:993-1026.

Obesidade -Transtorno compulsivo alimentar periódico (TCAP)

O Transtorno baseia-se na presença de compulsão alimentar com subseqüente angústia devido à ausência de comportamentos regulares voltados para eliminação do excesso alimentar. A compulsão alimentar é definida atualmente como: ingestão, em um período limitado de tempo, de uma quantidade de alimentos definitivamente maior do que a maioria das pessoas consumiria num período similar, sob circunstâncias similares, com sentimento de falta de controle sobre o consumo alimentar durante o episódio. O TCAP foi descrito a partir de observações de pacientes obesos, porém, apesar de bastante freqüente nesse grupo, também acomete indivíduos de peso normal.

Diagnóstico

O critério de diagnóstico para TCAP proposto pelo DSM-IV requer a presença de:

a. Episódios recorrentes de compulsão alimentar.

Um episódio de compulsão alimentar é caracterizado por ambos os seguintes critérios:
1. ingestão, em um período limitado de tempo (por exemplo, dentro de um período de duas horas), de uma quantidade de alimentos definitivamente maior do que a maioria das pessoas consumiria em um período similar, sob circunstâncias similares;
2. um sentimento de falta de controle sobre o episódio (por exemplo, um sentimento de não conseguir parar ou controlar o que ou quanto se come).

b. Os episódios de compulsão alimentar estão associados a três (ou mais) dos seguintes critérios:

1. comer muito e mais rapidamente do que o normal;
2. comer até sentir-se incomodamente repleto;
3. comer grandes quantidades de alimentos, quando não está fisicamente faminto;
4. comer sozinho por embaraço devido à quantidade de alimentos que consome;
5. sentir repulsa por si mesmo, depressão ou demasiada culpa após comer excessivamente.

c. Acentuada angústia relativa à compulsão alimentar.

d. A compulsão alimentar ocorre, pelo menos, dois dias por semana, durante seis meses.

e. A compulsão alimentar não está associada ao uso regular de comportamentos compensatórios inadequados. por exemplo, purgação, jejuns e exercícios excessivos, nem ocorre durante o curso de anorexia nervosa ou bulimia nervosa.

 Tratamento

 A etiologia da TCAP ainda não foi esclarecida, mas se supõe que as crises de compulsão alimentar ocorram por surtos, o que as colocaria próximo das crises epilépticas. Assim, o uso do anticonvulsivante topiramato tem sido o medicamento de escolha para o controle das crises de TCAP. O uso de antidepressivo pode ser usado concomitante, pois muitos pacientes com TCAP, também apresentaram quadro de depressão no passado.

Referências

Borges MBF, Jorge MR. Evolução histórica do conceito de compulsão alimentar. Psiq Prat Med 2000;33(4):113-8.

Gofin J, Abramson JH, Kark JD, Epstein L. The prevalence of obesity and its changes over time in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Int J Obes 1996;20:260-6.

Euronut SENECA investigators. Nutritional status: anthropometry. Eur J Clin Nutr 1991;45(45s3):31-42.

 Chaimowicz F. A saúde dos idosos brasileiros às vésperas do século XXI: problemas, projeções e alternativas. Revista de Saúde Pública. Abr.1997;31(2):184-200. [on line]

Overweigh and Obesity – Centers for Desease Control and Prevention – EUA [on line]

Iatrogenia – Farmacologia: Depuração dos fármacos

Gene da Farmacodinâmica

O objetivo final da prática médica é a boa terapia, neste sentido o conhecimento, por parte do médico e profissionais da área da saúde, de todas as etapas que o medicamento passa pelo organismo humano é fundamental, ou seja o processo farmacocinético, que compreende a absorção, a circulação, a chegada aos locais afetados, o metabolismo e a eliminação da droga; e o processo farmacodinâmico ou mecanismo intrínseco de ação da droga. Nos idosos, estes mecanismos têm aspectos peculiares, resultantes do envelhecimento dos diversos orgãos e sistemas, assim como alterações dos sistemas enzimáticos.

Farmacocinética: Fase de eliminação do fármaco

A última etapa farmacocinética é a de eliminação ou excreção da droga inatura ou inativada como produtos do metabolísmo. A grande maioria dos fármacos tem eliminação renal, porém, existem eliminação, pelo trato gastrointestinal, pelos pulmões e pelas secreções da pele (sudorese). O conhecimento da vida média das substâncias, especialmente, com ação no sistema cardiocirculatório é fundamental. Os fármacos com vida médica curta atingem o estado de equilíbrio rapidamente e podem ser mais facilmente interrompidos, ex. diuréticos. Os medicamentos de vida média longa, tem maior possibilidade de acumular no organismo e causar intoxicações, Ex. digital.

Considerando, que o idoso apresenta normalmente uma diminuição da função renal, sempre que vamos utilizar um ou mais medicamentos com eliminação via renal, devemos fazer um estudo do clearence renal. Com isso, podemos prever e quantificar as doses ideais para cada paciente. Esta prática contribuirá para a diminuição dos graves riscos da iatrogenia, reponsável pela 3 causa de óbito nos EUA.

Depuração hepática – Papel da MRP2

O gene ABCC2* fornece instruções para fazer uma proteína chamada proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2). MRP2 transporta uma variedade de substâncias para fora das células. Por exemplo, certas drogas MRP2 limpa de órgãos e tecidos, desempenhando um papel no metabolismo de drogas. Metabolismo de fármacos envolve a quebra de drogas em componentes químicos diferentes, permitindo as drogas para ter os efeitos pretendidos e, eventualmente, ser eliminados do corpo. Assim, esta proteína atua como uma bomba para o transporte de substâncias para fora do fígado, rins, intestino, placenta.

As mutações do gene ABCC2 podem produzir a uma versão do MRP2 que não pode bombear eficazmente substâncias para fora das células, causando intoxicações. Existem mais de 30 mutações do gene ABCC2 estudadas  e estudos citogenéticos determinaram estes gene no cromosso 10. Localização: 10q24 – Pares de base 101,542,462 to 101,611,661

MRP2 transporta uma variedade de substâncias para fora das células, limpa de órgãos e tecidos, desempenhando um papel no metabolismo de drogas. Metabolismo de fármacos envolve a quebra de drogas em componentes químicos diferentes, permitindo as drogas para ter os efeitos pretendidos e, eventualmente, ser eliminados do corpo.

* O gene ABCC2 fornece instruções para a produção de uma proteína denominada proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2). Esta proteína é uma de uma família de proteínas de resistência a múltiplas drogas envolvidas no transporte de substâncias para fora das células. MRP2 é encontrado principalmente no fígado, com quantidades menores nos rins, intestino, e placenta.

Referências:

Rau, T., et al. – High-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia: impact of ABCC2 polymorphisms on plasma concentrations. Clin Pharmacol Ther, 2006. 80(5): p. 468-76.

Allevato M – O tratamento de Polimedicados. XXIV Congresso Brasileiro de Psiquiatria- Out 2006. Curitiba, PR.

Beers MH – Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. Arch intern Med 157:1531-1536,1997.

Pele amarelada – Icterícia: Síndrome de Dubin-Johnson

Hiperbilirrubinemias Indiretas hereditárias

Apesar de Dubin-Johnson ocorre em pessoas de todas as etnias, é mais comum entre os iranianos e judeus marroquinos que vivem em Israel. Estudos sugerem que a doença afeta 1 em 1.300 judeus iranianos em Israel.

A síndrome de Dubin-Jonson é causada por mutações no gene ABCC2. O gene ABCC2 fornece instruções para fazer uma proteína chamada proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2). Esta proteína actua como uma bomba para o transporte de substâncias para fora do fígado, rins, intestino, placenta, ou então eles podem ser eliminados do corpo. Por exemplo, MRP2 transporta a bilirrubina para fora das células do fígado e na bílis.

As mutações do gene ABCC2 podem produzir a uma versão do MRP2 que não pode bombear eficazmente substâncias para fora das células. Estas mutações afetam particularmente o transporte de bilirrubina na bile. Como resultado, a bilirrubina se acumula no organismo, causando uma condição chamada de hiperbilirrubinemia. Mais de 30 mutações do
gene ABCC2 tem sido como causadoras da síndrome de Dubin-Johnson. Estudos citogenéticos determinaram estes gene no cromosso 10. Localização: 10q24 – Pares de base 101,542,462 to 101,611,661

Molecular Location on chromosome 10: base pairs 101,542,462 to 101,611,661

Malária

Existe uma vacina para a doença?

A melhor medicação e prevenção contra uma determinada doença é a vacina, pois ela estimula das nossas próprias defesas imunológicas. Mas para seu perfeito funcionamento devemos conseguir criar um anticorpo contra um antígeno específico do agente causador da doença, como exemplo, para o bacilo tetânico, bacilo da tuberculose, etc.

As dificuldades para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a malária residem no fato de que não se pode assegurar que a imunidade celular e humoral sejam capazes de impedir a infecção. Os antígenos parasitários variam nas diferentes fases do ciclo evolutivo dos plasmódios, de modo que anticorpos específicos para antígenos de uma fase podem não proteger contra antígenos de outra fase do desenvolvimento dos parasitos.

Imunidade adquirida

Em áreas com endemicidade, a população exposta consegue adquirir uma imunidade que desenvolve-se lentamente, após muitos anos de exposição à doença e vários episódios maláricos. A imunidade adquirida é parcial, e não impede a infecção mesmo em indivíduos expostos por longo tempo à doença. Nestes casos o que ocorre é uma infecção assintomática com baixa parasitemia sanguínea.

Antígenos dos plasmódios

Na membrana de superfície dos parasitos são expressas proteínas altamente polimórficas e antigenicamente variáveis, que parecem estar relacionadas com a resposta imune adquirida. Já, os antígenos internos liberados no momento da ruptura dos esquizontes são parcialmente conservados entre as espécies de plasmódios e parecem estar relacionados com a sintomatologia e a patologia da malária. 

Muitos são os antígenos que se constituem em alvo para o desenvolvimento de uma vacina, incluindo proteínas do esporozoíto (CSP) e do merozoíto (MSP-1). A interação entre o esporozoíto e o hepatócito ocorre através de uma proteína denominada circumsporozoíta, que recobre a superfície do parasito.

Em P. vivax, a invasão do eritrócito pelo parasito é realizada por meio de um antígeno da superfície da hemácia denominado fator Duffy e por meio de proteínas do parasito que promovem a ligação com os reticulócitos.

Em P. falciparum a ligação se processa por meio da glicoforina A presente na célula hospedeira e de antígenos do parasito, como o antigeno EBA 175. A invasão do eritrócito pelo merozoíto ocorre em 20 segundos. Este se liga ao glóbulo vermelho através de sua região apical, promovendo deformações na hemácia e penetrando na mesma por um processo semelhante à endocitose. A hemácia invaginada cria um vacúolo parasitóforo, onde o merozoíto se aloja. Então o merozoíto perde roptrias, micronemas e membrana e dá origem ao trofozoíto.

Em conclusão ainda não temos um vacina eficaz contra a malária. Portanto, o prevenção é evitar o contato com os mosquitos transmissores com medidas preventivas