Transportadores de glicose – Glut 4

Papel nos Diabetes e Obesidades

As membranas celulares não são permeável a glicose. Assim, a glicose, principal fonte de energia celular, é transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existencia de uma família de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionais e distribuição tecidual distintas. Porém, nos epitelios intestinal e tubular renal, o transporte é contra gradiente e acoplado ao Na+ na membrana apical das células através de cotransportadores (SGLT1-SGLT2), com posterior difusão para o interstício através de GLUTs presentes na membrana basolateral.

 GLUT4 é o transportador insulino-sensível e promove a captação de glicose nos tecidos adiposo e muscular esquelético. GLUT4 situa-se no compartimento intracelular (95% do conteúdo situa-se no interior do adipócito).

Transporte da glicose para o interior da célula e seu metabolísmo

A insulina liga-se ao receptor na membrana 1, ativando a cascata molecular para sinalização da abertura da proteína de transporte de glicose (glut4) 2; abertura da proteína glut4, possibilita a entrada da glicose na célula 3, após sua entrada na célula ocorre o armazenamento da glicose na forma de glicogênio 4 no músculo esquelético e fígado.  A geração de energia, para as atividades celulares se dá pelo metabolísmo da glicose a piruvato 5 ou, então ocorre a transformação e deposição da glicose em ácido graxo nas células do tecido adiposo 6.

Resist̻ncia a insulina РObesidade e Diabetes

Um defeito na translocação de GLUT4 produz obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e Resistência a Insulina (RI). A RI se instala inicialmente no tecido adiposo que produzirá fatores que estimulam essa resistência no tecido muscular.

• Fatores produzidos por adipócitos:  TNF alpha; IL-6; Resistina (diminui a ação da insulina); Adiponectina (aumentam a ação da insulina); Falta de Melatonina: redução de GLUT4 no tecido adiposo e muscular.

O controle da resistência a insulina,por conseguinte do diabetes e da obesidade se faz pelo aumento da expressão de GLUT4, com as seguintes medidas comprovadas experimental e clinicamente:
       – Emagrecimento
       – Atividade física
       – Metformina
       – Tiazolidinedionas (TZD)
       – Restrição de sal
       – Captopril (IECA) – melhora a sensibilidade à insulina
       – Aumento do mRNA do GLUT4: ativação do MEF2A, MEF2D e HIF-1a.

Transporte de glicose

GLUT-2 nas células beta-pancreáticas

As membranas celulares não são permeável a glicose. Assim, a glicose, principal fonte de energia celular, é transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existencia de uma família de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionais e distribuição tecidual distintas. Porém, nos epitelios intestinal e tubular renal, o transporte é contra gradiente e acoplado ao Na+ na membrana apical das células através de cotransportadores (SGLT1-SGLT2), com posterior difusão para o interstício através de GLUTs presentes na membrana basolateral.

(GLUT) A família de proteínas especializadas no transporte de glicose através da membrana das células.

GLUT-1 – Altas concentrações em células sanguíneas, barreira hematoencefálica e rins. Permite basal não insulino-estimulada a captação de glicose em células de muitos tecidos.
GLUT-2 – Hepatócitos, células beta do pâncreas, membrana basolateral de células epiteliais do intestino delgadoe túbulos renais. Astrócitos de núcleos cerebrais como: hipotálamo paraventricular e lateral. Transporta glicose na célula beta: um pré-requisito para a detecção de glucose.
GLUT-3 – permite não insulino-mediada captação de glicose em neurónios do cérebro e placenta.
GLUT-4 – permite que a maior parte da ação periférica à insulina. É o canal através do qual a glicose é retomado em células musculares e de tecido adiposo após a estimulação do receptor de insulina.
GLUT-5 – Transportador de frutose existindo em altas concentrações no intestino delgado e testículo.
GLUT-6 РPseudo gen que ṇo se expressa funcionalmente.
GLUT-7 – Fração microssomal de células hepáticas: está associado ao complexo enzimático glicose-6-difosfatoe intermedeia a liberaçnao de glicose no retículo endoplasmático.
SGLT1 РBorda em escova das c̩lulas epiteliais do duodeno jejuno e segmento S3 do t̼bulo proximal do n̩fron.
SGLT2- Borda em escova das células epiteliais do segmento S1 do túbulo proximal do néfron.

 

Como as células beta-pancreáticas sabem quando produzir e liberar insulina?

Glicose entra na célula beta das ilhotas de Langerhans através do GLUT-2 proteína transportadora, que está intimamente associado com a glucoquinase enzima glicolítica. Metabolismo da glucose dentro da célula beta gera ATP. ATP fecha os canais de potássio na membrana celular (A). Se uma sulfonilureia se liga ao seu receptor, este também fecha os canais de potássio. Encerramento de canais de potássio predispõe à despolarização da membrana celular, permitindo que os iões de cálcio entre na célula através de canais de cálcio na membrana celular (B). O aumento do cálcio intracelular desencadeia a activação de cálcio proteína quinase dependente de fosfolípidos que, por meio de passos de fosforilação intermediários, leva à fusão dos grânulos que contêm a insulina com a membrana celular e exocitose do conteúdo de insulina ricos em grânulos. A secreção de insulina é pulsátil, cada pulso de 8-10 minutos.

Referências:

Bell Gl, Kayano T, Buse JB, Burant CF, Takeda J, Lin D, et al. Molecular biology of mammaliam glucose transporters. Diabetes Care 1990; 13:198-200.

Kasanick MA, Pilch PF. Regulation of glucose-transporter function. Diabetes Care 1990;13:219-227.

Bell Gl, Burant CF, Takeda J, Gould GW. Structure and function of mammalian facultative sugar transporters. J Biol Chem 1993;268:19161-19164.

Hediger MA, Rhoads DB. Molecular physiology of sodium-glucose cotransporters. Physiol Rev 1994;74:993-1026.

Obesidade – Controle cerebral do apetite

Controle energético cerebral

O núcleo arqueado do hipotálamo contém dois grupos distintos de neurônios que têm um papel chave na regulação do balanço energético. O primeiro grupo de neurônios expressa os neurotransmissores orexígenos (estimulantes do apetite), neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP), enquanto a outra população de neurônios expressa os  neurotransmissores anorexígenos: transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART) e pró-opiomelanocortina (POMC). Ambas as populações de neurônios inervam o núcleo paraventricular, o qual por sua vez manda sinais para outras áreas do cérebro.

 Estímulos hormonais

Essas duas populações de neurônios recebem informações de vários hormônios
Anorexigenos
Leptina – No final de 1995, identificou-se um hormônio protéico codificado pelo gene ob, o qual foi denominado leptina (do grego, delgado), e que se sabe estar centralmente envolvido na regulação do tecido adiposo. Portanto, a leptina é um hormônio secretado pela célula gordurosa, anorexigênico cujos níveis plasmáticos são proporcionais à massa de tecido adiposo e exerce seus efeitos através da ligação ao seu receptor (LepR). A leptina promove uma redução na ingestão alimentar e aumento no gasto energético através de estímulo na expressão de peptídeos anorexígenos (POMC e CART) e diminuição da expressão de peptídeos orexígenos (NPY e AgRP). Veja mais

Insulina – O pâncreas secreta a insulina, a qual tem influência anorexígena no núcleo arqueado.

Grelina – A grelina é produzida predominantemente no estômago e duodeno e em pequenas quantidades no pâncreas, hipófise, fígado e placenta. Estimula os neurônios NPY/AgRP através da ligação aos seus receptores secretagogos de hormônio de crescimento (GHSRs), aumentando o apetite e a adiposidade. Seus níveis plasmáticos aumentam antes da alimentação e decrescem após a mesma.

O peptídeo YY3-36 (PYY3-36)   -  O peptídeo YY3-36 é secretado pelo trato intestinal distal pela ingestão alimentar e produz um efeito inibitório nos neurônios NPY/AgRP.

** Os neurônios NPY/AgRP têm ainda um efeito inibitório sobre os neurônios POMC/CART através da liberação de ácido g-amino-butírico (GABA), o qual pode ser estimulado pela ligação da grelina aos GHSRs.

*** Os sinais orexígenos e anorexígenos produzidos pelos neurônios NPY/AgRP e POMC/CART são então enviados aos neurônios efetores em outra áreas do cérebro, os quais também recebem sinais da dopamina, serotonina e endocanabinóides.

***A saciedade é ainda regulada por outros fatores, como a distenção intestinal e liberação do peptídeo colecistoquinina (CCK). Ainda, as incretinas: peptídeo símile ao glucagon-1 (GLP-1), peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) e oxintomodulina (OXM), potencializam a resposta do pâncreas endócrino aos nutrientes absorvidos.

**** a enzima dipeptidil peptidase -4 (DPP-4) é responsável pela inativação dos hormônios incretinas.

Referências

Borges MBF, Jorge MR. Evolução histórica do conceito de compulsão alimentar. Psiq Prat Med 2000;33(4):113-8.

Overweigh and Obesity – Centers for Desease Control and Prevention – EUA [on line]

Iatrogenia – Farmacologia: Depuração dos fármacos

Gene da Farmacodinâmica

O objetivo final da prática médica é a boa terapia, neste sentido o conhecimento, por parte do médico e profissionais da área da saúde, de todas as etapas que o medicamento passa pelo organismo humano é fundamental, ou seja o processo farmacocinético, que compreende a absorção, a circulação, a chegada aos locais afetados, o metabolismo e a eliminação da droga; e o processo farmacodinâmico ou mecanismo intrínseco de ação da droga. Nos idosos, estes mecanismos têm aspectos peculiares, resultantes do envelhecimento dos diversos orgãos e sistemas, assim como alterações dos sistemas enzimáticos.

Farmacocinética: Fase de eliminação do fármaco

A última etapa farmacocinética é a de eliminação ou excreção da droga inatura ou inativada como produtos do metabolísmo. A grande maioria dos fármacos tem eliminação renal, porém, existem eliminação, pelo trato gastrointestinal, pelos pulmões e pelas secreções da pele (sudorese). O conhecimento da vida média das substâncias, especialmente, com ação no sistema cardiocirculatório é fundamental. Os fármacos com vida médica curta atingem o estado de equilíbrio rapidamente e podem ser mais facilmente interrompidos, ex. diuréticos. Os medicamentos de vida média longa, tem maior possibilidade de acumular no organismo e causar intoxicações, Ex. digital.

Considerando, que o idoso apresenta normalmente uma diminuição da função renal, sempre que vamos utilizar um ou mais medicamentos com eliminação via renal, devemos fazer um estudo do clearence renal. Com isso, podemos prever e quantificar as doses ideais para cada paciente. Esta prática contribuirá para a diminuição dos graves riscos da iatrogenia, reponsável pela 3 causa de óbito nos EUA.

Depuração hepática – Papel da MRP2

O gene ABCC2* fornece instruções para fazer uma proteína chamada proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2). MRP2 transporta uma variedade de substâncias para fora das células. Por exemplo, certas drogas MRP2 limpa de órgãos e tecidos, desempenhando um papel no metabolismo de drogas. Metabolismo de fármacos envolve a quebra de drogas em componentes químicos diferentes, permitindo as drogas para ter os efeitos pretendidos e, eventualmente, ser eliminados do corpo. Assim, esta proteína atua como uma bomba para o transporte de substâncias para fora do fígado, rins, intestino, placenta.

As mutações do gene ABCC2 podem produzir a uma versão do MRP2 que não pode bombear eficazmente substâncias para fora das células, causando intoxicações. Existem mais de 30 mutações do gene ABCC2 estudadas  e estudos citogenéticos determinaram estes gene no cromosso 10. Localização: 10q24 – Pares de base 101,542,462 to 101,611,661

MRP2 transporta uma variedade de substâncias para fora das células, limpa de órgãos e tecidos, desempenhando um papel no metabolismo de drogas. Metabolismo de fármacos envolve a quebra de drogas em componentes químicos diferentes, permitindo as drogas para ter os efeitos pretendidos e, eventualmente, ser eliminados do corpo.

* O gene ABCC2 fornece instruções para a produção de uma proteína denominada proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2). Esta proteína é uma de uma família de proteínas de resistência a múltiplas drogas envolvidas no transporte de substâncias para fora das células. MRP2 é encontrado principalmente no fígado, com quantidades menores nos rins, intestino, e placenta.

Referências:

Rau, T., et al. – High-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia: impact of ABCC2 polymorphisms on plasma concentrations. Clin Pharmacol Ther, 2006. 80(5): p. 468-76.

Allevato M – O tratamento de Polimedicados. XXIV Congresso Brasileiro de Psiquiatria- Out 2006. Curitiba, PR.

Beers MH – Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. Arch intern Med 157:1531-1536,1997.

Pele amarelada – Icterícia: Síndrome de Crigler-Najjar

Hiperbilirrubinemias Indiretas hereditárias

Síndrome de Crigler-Najjar (SCN) é uma doença autossômica recessiva rara do metabolismo da bilirrubina. São descritas duas formas distintas: o tipo 1 e tipo 2. Tipo 1 síndrome Crigler Najjar, descrita pela primeira vez em 1952 por Crigler Najjar, está associada com hiperbilirrubinemia neonatal não conjugada (níveis elevados) e kernicterus*. Tipo 2 síndrome de Crigler-Najjar (também chamada síndrome de Arias), descrita pela primeira vez em 1962 por Arias, apresenta-se com um nível de bilirrubina sérica mais baixa e responde ao tratamento fenobarbital.

Sintomas

Síndrome de Crigler Najjar tipo 1 – Icterícia persistente está presente no momento ou logo após o nascimento. Kernicterus é a conseqüência mais preocupante de hiperbilirrubinemia e ocorre em praticamente todos os pacientes com a síndrome não tratada Crigler Najjar tipo 1, especialmente nos primeiros dias de vida.

Síndrome de Crigler Najjar tipo 2 – Icterícia não pode se manifestar até mais tarde na infância ou adolescência.Encefalopatia bilirrubina é raro em pacientes com síndrome tipo 2 Síndrome de Crigler-Najjar, mas pode ser induzida por fatores como infecção, anestesia ou uso de drogas.

* O kernicterus (palavra oriunda do alemão, kern=núcleos; ikteros=icterícia) é uma condição clínica consequente da toxicidade da bilirrubina às células presentes no gânglio da base e vários núcleos do tronco cerebral. As manifestações clínicas são hipotonia, surdez, paralisia oculomotora, letargia, e, finalmente, a morte.

Fisiopatologia

A síndrome de Crigler-Najjar é provocada pela falta ou deficiência da enzima uridina difosfato glicosiltransferase (UGT).  A Tipo 1 da síndrome de Crigler-Najjar está associado a uma quase completa ausência de enzima, o que resulta em níveis muito elevados de hiperbilirrubinemia não conjugada (até 50 mg / dL) no momento do nascimento. Menores níveis de bilirrubina (até 20 mg / dL) e atividade marcadamente deprimido da UGT hepática são característicos do tipo 2 Crigler-Najjar (Arias síndrome). Mais importante ainda, o tratamento com fenobarbital podem induzir a expressão de UGT em doentes com síndrome do tipo 2 de Crigler-Najjar, com uma diminuição do nível de bilirrubina no soro de aproximadamente 25%.

Veja metabolismo da hemoglobina Рforma̤̣o das bilirrubinas.