Interpretação

• Homem de 41anos é trazido pela esposa ao seu consultório por causa de história de 8 meses de dificuldades na fala. A esposa conta a você em particular que ele rescentemente comceçou a gritar com ela e com os filhos, Há 1 semana agrediu o filho mais velho por um motivo fútil. Este comportamento não é característico. Ela declara que a sua memória não sfreu alterações, mas que ele interage menos, parece estar pensando e move-se mais lentamente, além de ter desenvolvido uma forma sussurada de falar. Não há história familiar de nenhum transtorno neurológico ou psiquiátrico.

• Ao exame físico ele se apresenta bradifrênico e mostra pouca emoção durante a entrevista e o exame físico. Também apresenta tremor de repouso e movimento. Demais exame normal.

Qual o possível diagnóstico e como proceder na investigação diagnóstica?

Nos adultos jovens que apresente disartria, sinais extrapiramidais ou alterações do comportamento, devemos pensar em doença de Wilson. O exame oftalmológico com uma lâmpada de fenda mostra os característicos anéis de Kayser-Fleischer * nas córneas desses pacientes (figura acima). Os pacientes com apenas disfunção hepática podem não apresentar estes anéis. Um aumento importante da excreção de cobre pela urina nas 24 horas praticamente fecha o diagnóstico.

A doença de Wilson, também denominada Degeneração Hepato-Lenticular, é uma doença de transmissão autossômica recessiva que caracteriza-se por distúrbios do metabolismo do cobre, devido à deficiência de ceruloplasmina, a enzima que elimina esse mineral do organismo. Ao se acumular, o cobre se deposita na córnea, núcleos da base do cérebro (com típico envolvimento do núcleo lenticular) e fígado.

Fígado - O comprometimento do fígado manifesta-se desde hepatite crônica leve até comprometimento hepático grave, podendo instalar-se rapidamente a cirrose na infância ou adolescência.

Cérebro - No cérebro, o corpo estriado e, às vezes, os núcleos subtalâmicos, exibem uma pigmentação castanho-avermelhada. A substância branca central dos hemisférios cerebrais ou cerebelares pode apresentar amolecimento esponjoso ou cavitação, com conseqüente atrofia cortical.

A microscopia revela gliose, edema, necrose e microcavitações acometendo de modo simétrico o putâmem e, em menor intensidade, lobos frontais, núcleo denteado do cerebelo, ponte e mesencéfalo, globo pálido, núcleo caudado e tálamo. Essas lesões decorrem primariamente pela toxicidade do cobre e, por insultos isquêmicos posteriormente.

Ressonância Magnética Cerebral - As alterações de imagem apresentam boa correlação com a severidade do quadro clínico. Pacientes sem sintomas neurológicos apresentam TC e RM normais na maioria dos casos. Pacientes com comprometimento avançado revelam hipoatenuação palidal bilateral à TC.

A RM demonstra áreas de hiper-sinal bilateral em tálamo, putâmen, núcleo caudado e tronco cerebral nas imagens ponderadas em T2, possivelmente relacionadas a lesões neuronal e gliose. A Substância branca dos centros semiovais apresenta áreas assimétricas de hiper-sinal nas imagens ponderadas em T2, possivelmente causadas por insultos isquêmicos. Há atrofia mesencefálica e alguns casos apresentam hiper, iso ou hipo-sinal do striatum nas imagens ponderadas em T2. As áreas de hipo-sinal em T2 parecem ser causadas pelo efeito paramagnético da deposição do cobre ou de outro agente paramagnético com o ferro.

RM ponderada em T2 que mostra, em cortes axiais, lesões dos gânglios da base e tálamo e os sinais da “face do panda gigante” no mesencéfalo e da “face do panda em miniatura” na ponte.

* Os anéis de Kayser-Fleischer podem ser detectados a olho nu, especialmente em pacientes com íris de cor azulada ou esverdeada. No entanto, o exame com lâmpada de fenda e a biomicroscopia são geralmente necessários para o diagnóstico definitivo. São geralmente bilaterais e simétricos. Os anéis pigmentados na córnea foram descritos primeiramente por Kayser, em 1902, em paciente com o suposto diagnóstico de esclerose múltipla. Em 1909, Fleischer relatou um caso de um paciente com anéis corneanos, cirrose hepática e pseudoesclerose. Atualmente, o termo “anéis de Kayser-Fleischer” (K-F) refere-se à coloração marrom-dourada, marrom-esverdeada, amarelo-esverdeada, amarelo-dourada ou bronze da membrana de Descemet na região perilímbica da córnea. Os anéis de K-F caracterizam-se pela deposição de granulações de cobre de tamanhos e formas variadas na córnea e predominam na periferia corneana.

Referências:

Barbosa ER. Doença de Wilson. In Melo-Sousa SE. Tratamento das doenças neurológicas; Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan 2000:609-612.

Menkes JH. Distúrbio do metabolismo dos metais. In Rawland LP (ED). Merritt - Tratado de neurologia, 10ª ed. Araújo CLC, Mundim FD. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2002:473-478.

Barbosa ER, Scaff M, Comerlatti LR, Canelas HM. Degeneração hepatolenticular: avaliação crítica dos critérios diagnósticos em 95 casos. Arq Neuropsiquiatr 1985;43:234-242.

Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Young AB - The treatment and diagnosis of Wilson’s disease. Curr Opin Neurol Neurosurg 1998;1:302-306.

Resenha

O Sono e o sistema endócrino

Colaboradora: Astrid de Arruda Celidonio Florentino *

* Enfermeira e pós-graduanda do curso Saúde e Medicina Geriátrica da Metrocamp

O impacto dos efeitos do sono no metabolismo dos hormônios, é ainda muito estudado uma vez que  em análises estudades, nota-se medidas sensíveis com o estadiamento polissonográfico, ou seja, sofrem variações. Hormonais de acordo com os efeitos sofridos durante o sono. Exemplo, dormir após a refeição, período de privação do sono, etc, mas as principais alterações na fisiologia endócrina que ocorrem durante o sono serão descritas a seguir.

Hormônio do crescimento (GH): É secretado pela hipófise anterior, controlada pelo hipotálamo que secreta um fator de liberação do hormônio do crescimento enquanto sua liberação é controlada pela somatostatina. O GH é produzido durante toda a vida. A concentração plasmática atinge o pico máximo em 90 minutos após o início do sono, estando este pico relacionado com o sono de ondas lentas(estágios 3 e 4 do sono NREM).

A secreção de GH nas primeiras horas de sono ocorrem independente de o início do sono estar atrasado, adiantado ou interrompido, mas nota-se que a privação do mesmo resulta em em uma diminuição na liberação destes hormônios, com discreto aumento no dia subsequente (efeito rebote). Seus efeitos no metabolismo do corpo são: Aumenta a síntese de proteínas das células; Diminui a intensidade de utilização dos carboidratos; Metaboliza mais gorduras para a produção de energia.

Em homens, a liberação ocorre logo após o início do sono sendo secretado num único pulso em 24 horas, enquanto nas mulheres a liberação é mais frequente, ocorre também durante o sono, mas não constituem a maioria de sua liberação.

Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH): É secretado pela hipófise e controla hormônio do córtex supra renal, o Cortisol. Responde pelo aumento do número de células da supra renal assim como seu grau de atividade, resultando no aumento da produção do hormônio do córtex supra renal, que contém substâncias gordurosas e alta proporção de colesterol. Portanto os hormônios secretados.pelas células do córtex supra renal são: Glicocorticóides (cortisol), Mineralocorticóides (aldosterona) e Androgênicos (testosterona).

Cortisol: Atinge maior nível às primeiras horas da manhã e menores níveis no início do sono . A reatividade do ACTH e a secreção do cortisol ocorre no período queantecede o horário de acordar. Estudos referentes aos distúrbios do sono demonstram que despertares durante o período de sono disparam pulsos de secreção de cortisol.

Aldosterona: Tem a função de regular a concentração dos íons sódio e potássio no líquido extracelular. O sistema renina-angiotensina e sistema adrenenocorticotrópico influem no perfil de liberação da aldosterona, onde seu efeito aumenta os íons sódio e diminui os íons potássio. Os maiores picos de aldosterona coincidem com os picos de cortisol, e desse modo acredita-se que haja uma ritmicidade circadiana entre estes hormônios.

Testosterona: No início do sono a concentração plasmática é baixa sendo que os níveis máximos ocorrem nas primeiras horas da manhã. Seu aumento noturno parece estar relacionado com a latência parao primeiro episódio do sono REM. Quando avaliado a concentração da testosterona num estudo de fragmentação do sono em homens jovens, notou-se uma atenuação do aumento noturno nos indivíduos que não atingiram o estágio REM do sono.

Hormônios Gonadotrópicos: Os hormônios gonadotrópicos são. os hormônios foliculoestimulante (FSH) e o hormônio luteinizante(LH). Como função, têm  como base, estimular o crescimento folicular ovariano, causando atividade secretora nessas células (estrogênio). No homem o FSH responde pelo início da espermatogênese e o LH pela secreção de testosterona. O FSH e LH não possuem ritmo circadiano distinto; não possuem variaçoes entre o dia e a noite (no homem). Nas mulheres a variação nos níveis de LH é modulada pelo ciclo menstrual.

Progesterona: Atua na reprodução, na qualidade do sono, humor, memória, aprendizagem, apetite, atividade sexual e é um potente estimulante do sistema respiratório. Foi associado à diminuição do número de apnéias centrais e obstrutivas em homens.

Sono e Reposição Hormonal: A terapia de reposição hormonal ( estrogênio e progesterona) atua de modo benéfico na qualidade do sono e na presença de distúrbios respiratórios do sono.Mostrou redução na queixa subjetiva de ronco em mulheres na menopausa.

Prolactina: Secretado pela hipófise anterior,e apresenta padrão sono dependente com altas concentrações durante o sono eé reduzido na vigília. Atinge pico máximo nas primeiras horas da manhã e sua secreção é suprimida pela dopamina.

Concentrações noturnas diminuidas de prolactina estão associados ao sono fragmentado.

Hormônio Tiroestimulante(TSH): Secretado pela hipófise anterior, tem a função de controlar a secreção da glândula tireóide, produzindo aumento das células tireoidianas.

O ritmo circadiano para a secreção de TSH é descrito de modo distinto a concentração do TSH é reduzido durante o dia e aumentada à noite, atingindo valor máximo próximo ao início do sono, valores mínimos nas primeiras horas da manhã, com declínio gradual, evidenciando uma ação inibitória do sono.

Referências:

Tufik, S. Medicina e Biologia do Sono -  Instituto do sono. cap.20-26:240-305: ed. Manole, 2008

Resenha

As alterações nos níveis circulantes dos esteróides sexuais não estão associadas somente com a função reprodutiva, mas resultam também em mudanças significativas no humor e numa variedade de comportamentos não reprodutivos, desde a função sensomotora até as funções de memória e aprendizado.
Receptores celulares de esteróides sexuais foram identificados em áreas específicas do cérebro: hipófise; hipotálamo; sistema límbico; locus coeruleus e córtex cerebral. Evidentemente, a natureza não distribuiria estes receptores se eles não exercessem ações específicas nestas áreas.

As áreas grísea periaquedutal e a tegmentar ventral estão relacionada com as manifestações comportamentais. A amigdala (também chamada de complexo amigdalóide é o “botão de disparo” das reações emocionais. O hipotálamo e o troncoencefálico respondem pelas manifestações fisiológicas.

Diante das ações estrogênicas sobre o SNC, podemos imaginar que o climatério, caracterizado pela falência progressiva da função ovariana, acarretará várias e, às vezes, profundas alterações, num espectro que vai desde depressão e diminuição da capacidade cognitiva até quadros que envolvemos reflexos sensomotores, o equilíbrio, o parkinsonismo e a demência senil do tipo Alzheimer.

Os neurônios deste sistema colinérgico são os que sofrem as primeiras e mais pronunciadas alterações degenerativas vistas no desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Um forte argumento em favor do papel dos estrogênios na expressão desta patologia pode ser inferido examinando-se a sua epidemiologia. A incidência da doença é maior em mulheres do que em homens (1,5 a 3 vezes maior) e atinge preferentemente mulheres acima de 65 anos. 

Também no SNC de vários mamíferos, os estrogênios podem ser formados intracelularmente, a partir dos androgênios circulantes, através da ação de um complexo enzimático conhecido como aromatases. Esta aromatização ocorre especificamente nos neurônios e esta atividade metabólica depende das condições hormonais, sendo influenciada por estímulos ambientais.

Mais recentemente, foi demonstrada uma nova via de biossíntese de esteróides, a partir do colesterol, nos oligodendrócitos e as substâncias assim produzidas foram denominadas neuro-esteróides. Acumulam-se no SNC, independentemente do suprimento pelas glândulas endócrinas periféricas. Graças a esta fonte, as concentrações de pregnenolona e dehidroepiandrosterona no cérebro são superiores aos níveis plasmáticos, contudo, o real significado, as implicações e aplicações clínicas ainda são desconhecidas. Estes achados abriram um vasto e fascinante campo de investigação que é a psiconeuroendocrinologia, que tem contribuído enormemente para a compreensão de inúmeras patologias, abrindo novas perspectivas terapêuticas.

ESTROGÊNIOS E SNC

Os estrogênios atuam nos neurônios por efeitos diretos e indutivos. Os efeitos diretos se fazem por via não genômica e ocorrem rapidamente. Por exemplo, os estrogênios alteram a atividade elétrica do hipotálamo, podendo afetar o limiar de convulsão, aumentando a excitabilidade neuronal. Devemos conhecer este fato ao prescrevermos estrogênios a portadoras de epilepsia. Os efeitos indutivos são de inicio retardado e duração prolongada. O mecanismo de ação ocorre pela indução do ácido ribonucléico (RNA) e síntese protéica por meio de mecanismos genômicos, via receptores hormonais, que, por sua vez, causam mudanças nos níveis de produtos genéticos específicos tais como enzimas sintetizadoras de neurotransmissores.

Os estrogênios possuem ações similares aos agentes antidepressivos sobre os neurotransmissores e seus receptores. Eles aumentam a disponibilidade da norepinefrina aumentando a sua liberação e inibindo a ação da MAO. As atividades adrenérgicas e serotonérgicas podem ser alteradas pelos estrogênios através da modulação da sensibilidade dos receptores. Estrogênios podem, também, potencializar o sistema dopaminérgico, através da dessensibilização dos receptores pré-sinápticos da dopamina e através do mecanismo de feed-back do GABA.

Catecolestrogênios, formados localmente no SNC pela hidroxilação dos carbonos 2 e 4 (C2 e C4) do estradiol, também podem atuar nos receptores noradrenérgicos, fornecendo assim uma avenida adicional para a atuação dos esteróides.

Existem trabalhos na literatura mostrando resultados altamente significativos de altas doses de estrogênios em pacientes severamente deprimidas que não responderam aos tratamentos convencionais como a eletroconvulsoterapia, antidepressivos e psicoterapia. Entretanto, nas doses convencionais, os estrogênios poderão aliviar sintomas psiquiátricos menores como a irritabilidade, alterações do humor de curta duração, crises de choro e sentimentos de tristeza que tipicamente aparecem no climatério. Contudo, não há razões para acreditar que estas doses de estrogênios terão efeito benéfico significativo em distúrbios do temperamento de magnitude clínica, porém existem evidências de que os estrogênios potencializam os efeitos de alguns antidepressivos, fazendo com que pacientes na pós-menopausa respondam a doses menores de antidepressivo. O corolário desta observação é: mulher na pós-menopausa, cuja depressão é refratária aos antidepressivos, pode-se beneficiar com a adição do estrogênio.

Em contraste com a atuação dos estrogênios sobre o SNC, os progestogênios apresentam potentes propriedades anestésicas. A administração de doses elevadas induzem sonolência, tonteira, e mesmo sono profundo. Enquanto os estrogênios diminuem a atividade da MAO no SNC, aumentando os níveis de serotonina, os progestogênios possuem ação inversa, resultando em concentrações mais baixas de serotonina, predispondo a comportamentos disfóricos e depressivos.

Os estrogênios não atuam sobre o SNC somente induzindo alterações bioquímicas sobre os neurotransmissores e enzimas. Correlacionado com o ciclo estral dos roedores, há uma dramática remodelação das estruturas neuronais hipotalâmicas, caracterizada por uma perda, seguida de regeneração destas estruturas.

A remoção mecânica da inervação aferente do núcleo arcuato hipotalâmico resulta na degeneração dos neurônios e na perda das sinapses desta estrutura. Na rata ooforectomizada, a administração de estrogênio estimula a arborização neuronal e restaura o número de sinapses a 75%. Esta rearborização dendrítica e recuperação das sinapses após o tratamento estrogênico é decorrente de um efeito trófico do estrogênio em regiões hormônio-sensíveis do cérebro.

A adição de estrogênio a culturas in vitro de neurônios diferenciados da amígdala e do hipotálamo prolongam as suas sobrevidas. Assim, os estrogênios podem atuar diretamente no neurônio, promovendo a sua sobrevida ou estimulando a produção neuronal de um fator neurotrófico.

Um destes fatores é o fator de crescimento neuronal (NGF), produzido por neurônios colinérgicos que originam-se nos núcleos do prosencéfalo basal. Estes núcleos são as principais fontes de inervação colinérgica do hipotálamo, hipocampo, sistema límbico e córtex cerebral.

Este sistema colinérgico está envolvido na maioria das funções da memória

Diante das ações estrogênicas sobre o SNC, podemos imaginar que o climatério, caracterizado pela falência progressiva da função ovariana, acarretará várias e, às vezes, profundas alterações, num espectro que vai desde depressão e diminuição da capacidade cognitiva até quadros que envolvemos reflexos sensomotores, o equilíbrio, o parkinsonismo e a demência senil do tipo Alzheimer.

veja mais - Menopausa e alterações neuroendócrinas 

Referências:

Fernandes CE, Pereira Filho AS - Climatério: Manual de Orientação Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasco).

Kaster S, Ungerleider LG - Mechanisms of visual attention in the human cortex. Annual Reviews of Neuroscience 2000,23:315-341.

Lent R - Cem Bilhões de Neurônios: Conceitos Fundamentais de Neurociência. São Paulo, Editora Atheneu 2001

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, et al Cap 24. Cognition. In LaMantia AS & McNamara JO - Neuroscience Sinauer Associates, Sunderland, EUA 1997,p.465-482.

Interpretação clínica

• O médico plantonista liga às três horas da manhã para relatar que a mulher de 46 anos que tem sid internada repetida vezes devido a cetoacidose diabética, e deu entrada n serviço ao meio-dia, agora apresenta concentração de glicose plasmática de 400 mg/dL e as cetonas séricas fortemente positivas. Ela vinha reagindo bem com infusão de insulina (5 U/h), líquidos e reposição de potássio. Quando os níveis de glicose acíram para 196 mg/dL, à meia-noite, a infusão de insulina foi interrompida e iniciou-se uma “escala descendente”.

Qual a causa mais provável do aumento da concentração de glicose plasmática nessa paciente?

A causa mais comum de aumento da concentração de glicose plasmática em um paciente hospitalizado com cetoacidose diabética é a não-administração de insulina subcutânea na hora em que a infusão de insulina foi interrompida. Sob condições normais a insulina tem meia-vida muito curta (três a cinco minutos) na circulação; portanto, mesmo em um paciente doente, sem capacidade de produção endógena de insulina, a interrupção de uma infusão faz com que os níveis circulantes caiam rapidamente. Conseqüentemente, a gliconeogênese e a cetogênese ressurgem, os níveis de glicose aumentam e as cetonas ressurgem. Portanto nunca se deve interromper a infusão de insulina sem injeção simultânea de insulina rápida no subcutâneo.

Seis complicações potenciais podem se desenvolver durante o tratamento da ceoacidose: coagulopatia acelerada, edema cerebral, acidose hiperclorêmica, hipocalemia, hipofosfatemia e hipoglicemia. A desidratação grave causa diminuição da perfusão dos tecidos e promove processos de trombose que podem resultar em infartos de diversos orgãos. A acidose hiperclorêmica resulta da administração de líquidos com altas concentrações de cloreto, ou da perda urinária de cetonas ou do acúmulo intracelular de bicarbonato. A entrada de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, na medida em que a insulina estimula a síntese de glicogênio, provoca a hipocalemia (hipopotassemia).

Papel da glicose - A glicose é a molécula orgânica mais abundante na natureza, e a homeostase dos níveis plasmáticos desta é essencial para a manutenção da vida celular. Ela é derivada da corrente sangüínea ou dos estoques intraceulares de glicogênio, e seu transporte para o interior da célula ocorre sofre regulação por transportadores específicos (GLUT). Em situações normais, a forma predominate de fornecimento de energia é a peroxidação lipídica, processo que envolve lipólise tecidual com liberação de ácidos graxos livre para a corrente sangüínea, disponibilizando-os para subseqüente oxidação com produção de adenosina trifosfto (ATP). Assim, a glicose torna-se o principal substrato para o metabolismo oxidativo quando os níveis de ácido graxos livres estão baixo e as concentrações de glicose e insulina estão elevadas.

Formação de Acetil-CoA - Nos períodos em que glicose não esta prontamente disponível para gerar energia, como nos jejuns prolongados ou carência de insulina, o organismo humano lança da ativação da lípase no tecido adiposo que atua sobre os triglicérides, degradando-o em ácido graxos e glicerol. Os ácidos graxos vão ao fígado em grande quantidade, onde uma pequena parte é novamente transformada em triglicérides e a maior parte reage com a carnitina-acil-transferase, sofrendo uma beta-oxidação e resultando na formação de Acetil-CoA.

Quando o ciclo de Krebs não consegue utilizar o excesso de acetil-CoA, este é derivado para a formação de dois ácidos fortes, o beta-hidroxidobutírico (β-OHB) e ácido acetoacético (AcAc), que, por descarboxilação no pulmão e na bexiga, formam a acetona.

O termo “corpos cetônicos” refere-se às três moléculas, ácido acetoacético (AcAc), beta-hidroxidobutírico (β-OHB) e acetona.

1. AcAc – acumula-se durante o metabolismo do ácido graxo sob condições de baixo carboidrato.

2. β-OHB - é formado pela redução do AcAc nas mitocôndrias.

3. Acetona – é gerada pela descarboxilação expontânea da AcAc, e é responsável pelo odor doce na respiração de indivíduos com cetoacidose.

Durante períodos de hipoglicemia, os corpos cetônicos têm papel importante na economia da utilização de glicose e na redução da proteólise. Estão presentes em pequena quantidade no sangue de indivíduos sadios durante o jejum prolongado e exercícios físicos, e em grande quantidade nos diabéticos descontrolados, alcoólatras e envenenamento por salicilatos.

METABOLISMO DA GLICOSE

Gliconeogênese - A glicose e os ácidos graxos são metabolizados a acetil CoA, os quais entram no ciclo de Krebs por condensação com oxaloacetato. A glicolise produz piruvato, que é um precursor de oxalacetato. Se a glicolise cair a nível muito baixo o oxaloacetato é preferencialmente utilizado no processo de gliconeogênese.

O metabolismo o corpo cetônico inclui tanto a cetogênese como a cetólise.

Cetogênese - Cetogênese é o processo que ocorre nas mitocôndrias dos hepatócitos perivenosos,no qual os ácidos graxos são transformados em AcAc e β-OHB. A produção de ácidos graxos no tecido adiposo é estimulada pela epinefrina e glucagon e inibida pela insulina.

Cetólise - Cetólise é o processo no qual os corpos cetônicos são convertidos em energia. A cetólise ocorre nas mitocôndrias das células que estão necessitando de energia.

Veja mais sobre a ação da insulina

Referência:

Mitchell GA, Kassovska-Bratinova S, Boukaftane T et al – Medical aspects of ketone body metabolism. Clin Invest Med 18:193-216,1995.

Nair KS, Welle SL, Halliday D, Campbell – Effect f beta-hydroxybutyrate on whole-body leucine kinetics and fractional mixed skeletal muscle protein synthesis in humans. J Clin Invest 82:198-205,1988.

Sherwin RS, Hendler RG, Felig P – Effect of ketone infusions on amino acid and nitrogen metabolism in man. J clin Invest 55:1382-1390,1975.

Garber Aj, Menzel PH, Boden G, Owen OE – Hepatic ketogenesis and glucogeogenesis in humans. J Clin Invest 54:981-989,1974.

Zammit V – Regulation of ketone body metabolism. Diabetes Reviews 2:132-155,1994.

Balasse EO, Fery F – Ketone body production and disposal: effects of fsting, diabetes, and exercise. Diabetes Metab Rev 5:247-270,1989

Interpretação clínica

• Mulher de 46 anos se apresenta para consulta médica com queixa de fadiga crescente e distúrbios gastrointestinais, atribuindo-os a “uma gripe”. Perdeu 3,5 kg e vem sentindo mal-estar crônico por vários meses; no entanto, ouve comentários freqüentes, do esposo, sobre a cor da sua pele. Sofre de artrite reumatóide desde a adolescência e usou corticosteróides até 6 meses atrás, quando parou por vontade própria. Achava-se assintomática e não via motivos para continuar com a medicação. Não fuma ou usa álcool ou drogas.

Como entender e orientar o caso?

Ao parar o uso do corticosteróide de forma abrupta, a paciente, ficou sem o cortisol orgânico*, cuja produção é regulada pela liberação do hormônio liberador da corticotropina (CRH) do hipotálamo e do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária (também chamada de hipófise). Veja figura. Esta é a causa mais comum de insuficiência adrenal, ou seja, a supressão da função do eixo Hipotálamo/pituitária/adrenal por terapia exógena com glicocorticóides, que está relacionada à dose e o tempo de uso da medicação.

Aspectos clínicos - A insuficiência adrenal pode ser devido à produção diminuída de hormônio liberador da corticotropina (CRH) do hipotálamo ou do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária, nesse caso é denominado de hipoadrenalismo central ou secundário, ou a uma insuficiência da glândula adrenal (orgão-alvo), situação que é denominada hipoadrenalismo primário.

Embora os hipoadrenalismos primário (adrenal) e secundário (hipotálamo, pituitária) compartilhem muitas características relacionada à produção deficiente de cortisol, existem diferenças cruciais nos dois tipos. A presença de hipercalemia, hiperpigmentação e acidose não-anion gap se associam à insuficiência adrenal primária, mas não ao hipoadrenalismo central.

Sinais e sintomas do hipoadrenalismo - Fraqueza, fadiga, letargia, anorexia, vômitos, constipação, dor abdominal, diarréia, tontura postural, hipotensão, dor muscular e articular, cefaléia, perda de peso, azotemia pré-renal, hipoglicemia ocasional, hipercalcemia e hiponatremia.

Testes diagnósticos - Nos pacientes ambulatoriais (como o caso apresentado), os testes preferidos para se fazer o diagnóstico de hipoadrenalismo são cortisol sérico matinal ou teste de estímulo com a cortrosina. O cortisol sérico matinal é útil se os níveis forem muito baixos ou muito altos. Se um cortisol sérico matinal for menor que 3 ug/dL, o paciente tem insuficiencia adrenal e nenhum outro teste de cortisol é necessário. Se o nível for maior que 18 ug/dL (na ausência de excesso de globulina ligada ao cortisol**), o eixo está intacto e nenhum outro teste é necessário. Em casos de valores intermediários devem ser realizados testes de acompanhamento.

** Da mesma forma que os níveis séricos do T4 (hormônio tireoideano) são afetados pela quantidade de globulina ligadora à tireóide, o nível medido de cortisol é afetado pela quantidade de sua proteína ligadora predominante, a globulina ligadora ao cortisol (CBG). O estrogênio é a causa mais comum de produção hepática elevada de CBG, resultando em níveis mais altos do cortisol sérico medido. Cirrose, síndrome nefrótica e hipertireoidismo podem diminuir a CBG e, portanto, os níveis séricos medidos de cortisol podem ser extremamente baixos.

Comentários do caso

A história clínica fala a favor de uma insuficiência adrenal primária, por interrupção abrupta do uso do corticosteróide, inibindo o eixo hipotálamo/pituitária/adrenal. Resultando nos sintomas gerais da insuficiência adrenal e hiperpigmentação. Apesar o caso mostrar esta tendência, não devemos deixar de investigar o funcionamento do eixo, com a realização dos testes diagnósticos apresentados acima. A dosagem de ACTH é útil para diferenciar insuficiência adrenal primária, da secundária, pois este está elevado na IA primária.

A terapia pode ser voltar o uso medicamentos (corticosteróide) que a paciente deixou de tomar, porém deve-se estuda a imagem da adrenal, excluindo-se atrofias decorrente de adrenalite auto-imune.

* Os glicocorticóides, primariamente o cortisol, são produzidos pelo córtex adrenal. Os níveis endógenos de cortisol são maiores no início da manhã e mais baixos à noite. Fenômenos como, febre, hipotensão, hipóxia, ou a diminuição do cortisol sérico resultam em produção aumentada de CRH, ACTH com o propósito de fazer o cortisol voltar aos parâmetros normais.

Veja mais - Glândula Adrenal - Insuficiência: Doença de Addison

Veja mais - Melanina e Melanogênese

Referências:

Grinspoon SK, Biller BM - Clinical review 62: Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1994;74:923-931.

Chrousos GP - The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1993;332:1351-1362.

Oliveira A, Nácul FE - Insuficiência Adrenal no Paciente Crítico: Artigo de Revisão. JBM 2004;87(2):81-90.