Conhecendo o assunto

A cronobiologia surgiu no Cold Spring Harbor Symposium of Quantitative Biology – Biological Clocks, 1960, quando os principais conceitos e métodos da cronobiologia foram definidos.

A cronobiologia estuda os ritmos biológicos. Quando estes ritmos seguem um ciclo de aproximadamente 24 horas, chamam-se circadianos (do latim, circa = por volta de e diem = dia).
A temperatura corpórea, a liberação do cortisol, as variações do ritmo cardíaco e da pressão arterial, são exemplos de ritmo circadiano.

Quando há distúrbios do ciclo circadiano, ocorrem diversas alterações, como déficit de atenção, concentração e performace no trabalho e exigências sociais.Atualmente entendemos por que uma pessoa tem melhor desempenho no período da manhã e outra no período da tarde.

Sabe-se que os ciclos circadianos são controlados em sua maioria nos mamíferos nos núcleos supraquiasmáticos do hipotálamo e estes, por sua vez, estão sob controle temporal por agentes sincronizadores, como a luz.

A cronobiologia tem contribuído para o estudo do desenvolvimento psicomotor, na relação entre a ritmicidade circadiana e a função cognitiva, nas desordens do humor, nas alterações do ciclo sono-vigilia, sendo um dos motivos da insônia, e estudos comportamentais em trabalhadores noturnos ou em turnos alternantes.

A cronobiologia em sido vista em várias linhas de estudo.
1. Área molecular – identificação dos mecanismos moleculares e dos vários genes que contribuem para o controle da expressão da ritmicidade circadiana.
2. Área da fisiologia – identificação dos principais mecanismos biológicos influenciados pela luz.
3. Área da psicologia – identificação da importância da ritmicidade biológica nas funções cognitivas (aprendizagem e memória).
4. Área da medicina – na caracterização, tanto no diagnóstico quanto no tratamento de distúrbios da ritmicidade e as doenças relacionadas.
5. Área da saúde pública – identificação da influência e conseqüências do trabalho noturno ou em turnos alternantes.

Cronopatologia – estuda o efeito do ciclo circadiano na saúde e sua relação com as doenças.
Têm-se os menores níveis tensionais às 3:00 hs da madrugada e máxima mitose epidérmica à meia-noite; a asma é pior às 4:00 h da madrugada, enquanto as doenças cerebrais e cardiovasculares têm predomínio pela manhã.

Cronofarmacologia – estuda a variabilidade circadiana da eficácia e toxicidade dos diversos tratamentos farmacológicos.
P. ex. a melhor eficácia do diltiazem se dá quando administrado a noite, e o máximo efeito anticoagulante entre 4:00 e 8:00 hs da manhã.

Referência:

http://www.crono.icb.usp.br/

http://www.chronobiology.ch/

Resenha: Câncer de mama e a genética

Prevenção e detecção precoce, aliadas a tratamentos cada vez mais efetivos, são os recursos mais poderosos para a redução tanto da morbidade quanto da mortalidade decorrentes dos processos neoplásicos em geral. Em relação ao câncer de mama, observamos ser a neoplasia maligna mais comum, também na população brasileira em geral. Estima-se que, no ano passado, 30.000 novos casos tenham sido diagnosticados e cerca de 7.000 pacientes faleceram.

Recentes avanços em genética molecular permitiram um melhor entendimento da gênese desta neoplasia. Seu desenvolvimento parece decorrer da ativação ou alteração da expressão de oncogenes e/ou perda ou inativação de genes supressores.

Segunda última classificação da Organização Mundial da Saúde existem pelo menos 17 tipos de câncer de mama. Havendo dois genes potencialmente relacionados aos diversos tipos tumorais: o gene HER2 e o gene FGFR1.

O gene HER2 é responsável pelo surgimento de 15% dos tipos de câncer de mama.

O gene HER-2 (também conhecido como neu e c-erB-2) é um proto-oncogene humano localizado no cromossomo 17, banda 21, que codifica um receptor glicoprotéico transmembranoso (p185HER2) de 190kD; esse receptor tem atividade tirosina-quinase, e apresenta homologia parcial com o receptor do fator de crescimento epidérmico.

Sob condições normais, as 2 cópias do gene HER-2 em uma determinada célula, produzem uma pequena quantidade do produto protéico na superfície celular, designado de p185HER2. Esse receptor protéico desempenha importante papel na transmissão dos sinais do exterior para o núcleo da célula, exercendo controle sobre a divisão e crescimento da célula normal. Quando o gene HER-2 é amplificado por mecanismos ainda não conhecidos, ocorre uma produção excessiva de receptores na superfície celular, definida como expressão excessiva do HER-2 “. Como o receptor está intimamente envolvido com a transmissão do sinal, a divisão celular é estimulada, resultando em um crescimento celular acelerado, o qual contribui para o desenvolvimento e progressão do câncer de mama.

O gene FGFR1 codifica uma proteína que permite o crescimento e divisão das células tumorais de um tipo especial de câncer de mama, o chamado carcinoma lobular, que se origina na glândulas produtoras de leite. Estudos realizados no Centro Breakthrough de Londres, pelo cientista brasileiro Jorge Reis-Filho, mostrou que aproximadamente 50% das células dos carcinomas lobulares apresentavam um número elevado de cópias do FGFR1, enquanto as células normais ao redor tinham apenas duas cópias. Futuros estudos poderão mostrar uma droga que bloqueie a proteína expressada por este gene, e seu útil no tratamento para os tumores resistentes aos medicamentos atuais.

A proteína expressa pelo gene FGFR1 é um receptor de tirosino-quinase que atua na divisão celular, e está presente de forma abundante nas células neoplásicas em 10% dos cãnceres de mama.

Referência:

Souen, J – Lesões precoces no câncer de mama. Diagnóstico e conduta. Rev Soc Bras Câncer, 1999, 7:24-27.

Dicionário

Apoptose (termo grego poptwsis=perda e renovação das folhas outonais), ou morte celular programada (MCP), caracteriza-se, biologicamente, por fragmentação cromossomial do DNA, associado a uma série de anormalidades de expressão genética, descrita inicialmente por Kerr e col, em 1972.

Eventos bioquímicos e moleculares são dependentes de energia e, ao contrário da morte celular “acidental” (ou necrose), ocorrem de forma programada. Apoptose, também, pode ser diferenciada de necrose por alterações típicas celulares, como redução de volume celular e condensação da cromatina nuclear, além de pequenas formações bolhosas na membrana celular.

Uma diferenciação importante é que a necrose costuma ocorrer em áreas extensas, enquanto apoptose pode ocorrer numa única célula ou, seqüencialmente, num grupo de células.

Ver mais

Referência:

Kerr, JFR, Wyllie AH, Currie AH – Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer, London, 26(2) 239-257,1972.
Haendchen RV – Apoptose Miocárdica. Um Novo Mecanismo de Morte Celular. Arq. Bras. Cardiol 70(1):65-68,1998.

Editorial

O estresse está relacionado com o envelhecimento. Já observamos um envelhecimento em pessoas quando, por uma eventualidade, passou a ter de enfrentar a morte de um filho, ou mesmo ter ficado de cabelo branco por ter cuidado por um tempo de um parente hospitalizado.

Pesquisas na Universidade da Califórnia nos EUA demonstram essa relação entre o estresse e o envelhecimento e senescência. A pesquisa relaciona o estado psicológico sobre a longevidade das células. Pessoas com percepção mais elevada do próprio estresse acarretam uma resposta no organismo demonstrando um envelhecimento. A forma de pensar nos problemas contribui para o estresse.

A psicóloga Elissa Epel é uma das coordenadoras dos estudos em 58 mães na faixa etária 20 a 50 anos, 39 das quais seus filhos apresentavam altismo, paralisia cerebral e outras deficiências. As células do sistema imunológicos dessas mulheres tinham o principal indicador da senescência celular, uma seção na ponta do cromossomo constituída de DNA, os telômeros. Trata-se de uma espécie de tampa bioquímica que protege a integridade do material genético, que em divisões sucessivas tende a diminuir e atingir o nível crítico, chegando a célula ao estágio de envelhecimento.

O estresse encurta prematuramente os telômeros. A pesquisa mediu os níveis de telomerase e radicais livres nessas mães estressadas e os resultados foram níveis baixos de telomerase e níveis altos de radicais livres, substâncias que danificam os tecidos intensificando o envelhecimento.

Estudos na área da longevidade possibilitaram a criação de tratamentos para melhorar a qualidade de vida dos idosos.

Células da pele dos músculos e dos ossos, prejudicadas pelo envelhecimento e senescência, poderão ser revitalizadas. A telomerase tem esse importante papel, para encontrarmos uma resposta para diminuir a ação do tempo sobre o corpo humano. A chamada telomeroterapia. Porém, este tipo de terapia ainda necessita de muitos estudos, pois a aplicação desta enzima poderia ocasionar mutações no genoma ocasionando cânceres.

Revisão

Colaborador : Roberto Motta Júnior

* Biologo – Especialista em Saúde e Medicina Geriátrica – Metrocamp

O envelhecimento é um dos maiores enigmas da vida e, ninguém consegue compreendê-lo totalmente. Muitos, em toda a história humana, têm feito as mesmas perguntas sobre o fenômeno: O que é envelhecimento? Por que as pessoas envelhecem? Por que em algumas pessoas determinados órgãos envelhecem mais rapidamente que outros? Podemos retardar, parar ou reverter o envelhecimento?

Como a definição de envelhecimento é polêmica, tornam-se até incoerentes propostas de teorias sobre o envelhecimento antes de se chegar a uma definição consensual. Porém, elas existem. Com os avanços da ciência e da tecnologia, nas últimas décadas surgiram várias teorias sobre o envelhecimento, sendo três as principais; a teoria dos radicais livres *, a teoria do desequilíbrio gradual ** e a genética.

Os pesquisadores que apóiam a teoria genética propõem que todo o processo de envelhecimento, quer seja de células, órgãos e mesmo de todo o indivíduo, desde o
nascimento até a morte, é programado pelos nossos genes. Nessa teoria, o tempo de vida, assim como os outros acontecimentos como, por exemplo, alterações enzimáticas, ligados a esse relógio biológico, podem ser controlados por um ou mais genes específicos contribuindo, de maneira ativa, independente, ou em associação com outros genes, para a longevidade do organismo.

Uma das mais conhecidas formulações para essa teoria foi feita por Leonard Hayflick, em 1977. O chamado limite de Hayflick, que afirma que as células irão se dividir e se reproduzir apenas um número limitado de vezes e que esse número é geneticamente programado.

As células humanas, eucarióticas, têm cromossomos lineares. Há dificuldades para a replicação das duas extremidades. Embora a fita contínua possa, teoricamente, ser sintetizada até o final de seu molde, a fita retrógrada não pode. Embora isso não seja um problema em uma única replicação, ao longo de muitos ciclos as extremidades dos cromossomos seriam encurtadas, até que genes essenciais fossem perdidos e a célula morreria. Conseqüentemente, a natureza procura impedir a perda contínua do DNA nas extremidades dos cromossomos. Nesse local existem, então, estruturas protetoras especiais, chamadas de telômeros, que contem muitas repetições de uma seqüência de seis nucleotídeos, rica em GUANINA. Os telômeros humanos contem milhares de repetições TTAGGG. O tamanho dos telômeros é mantido por enzimas, chamadas de telomerases, que adicionam repetições de seis nucleotídeos à sua extremidade.

Segundo esta teoria, a enzima telomerase é considerada um relógio biológico, um marcador a indicar que a senescência celular irá se instalar inevitavelmente, causando o envelhecimento.

A telomerase é uma enzima classificada como transcriptase reversa, composta de uma subunidade de uma proteína que possui um componente interno de RNA que é uma região molde para a produção de DNA. Esta subunidade é identificada por TERT, está na região do C- terminal do polipeptídeo, também na região N-terminal, basicamente na região dos telômeros.

O gene de produção da telomerase e o gene conhecido por p 53 devem participar de um sistema eficiente de supressão de tumores, mas em contrapartida, com a diminuição da ação da telomerase, os cromossomos se encurtam na região dos telômeros e, inevitavelmente, por causa da manutenção de um tecido jovem, que necessita de divisões celulares contínuas, surge o envelhecimento, a senescência. Quando a telomerase está atuante, permite a alta capacidade de divisões celulares por mitoses sucessivas, o que seria uma proteção contra a senescência. O envelhecimento seria o preço de uma vida sem câncer.

A importância da telomerase como mecanismo reparador anti-envelhecimento celular pode ser constatada em várias doenças, como na progeria. Nesta doença rara, em torno de 100 casos no mundo, ocorre um envelhecimento prematuro em jovens nos quais seus cromossomos apresentam seus telômeros curtos, causando uma senescência nos indivíduos, por aumento na velocidade nas divisões celulares desencadeadas pela ação de um gene recessivo, que impede a função da telomerase, mais uma explicação para essa doença baseada na teoria dos telômeros.

A enzima telomerase é considerada um relógio biológico, um marcador a indicar que a senescência celular irá se instalar inevitavelmente. Existem células que não apresentam senescência, em que a divisão celular se mantém com alto potencial de multiplicação, imunes à ação do tempo. São as células germinativas, que estão relacionadas com a perpetuação da vida, as células cancerígenas, que são motivos de estudos para se encontrar a cura definitiva do câncer, e as células tronco, que atualmente são aplicadas aos transplantes para promover regeneração e possível tratamento de doenças que afetam a humanidade.

* Teoria dos radicais livres. Esta teoria baseia-se no conceito de que as reações químicas que ocorrem naturalmente no corpo começam a produzir um número de defeitos irreversíveis nas moléculas. Isto se deve a elétrons não pareado na última camada das moléculas formados por compostos contendo por exemplo, o elemento oxigênio, chamados de radicais livres.

** Teoria do desequilíbrio gradual. Esta teoria afirma que o cérebro, as glândulas endócrinas ou o sistema imunológico começam a deixar de funcionar gradualmente, levando a determinados órgãos envelhecer em ritmos diferentes comprometendo o funcionamento dos demais, causando o envelhecimento de todo o organismo.

*** Apoptose, processo que se inicia no núcleo da célula, na cromatina onde se encontram os cromossomos aderidos a carioteca, começa uma retração do citoplasma agregando o corpos apoptóticos, que serão englobados por fagocitose, pelas células vizinhas ou macrófagos,todo material da célula é rompido, os ácidos nucléicos não comandam as atividades celulares, formam crateras na membrana plasmática, por onde ocorre a perda de água, a célula se desestrutura, formam corpos apoptóticos que serão eliminados por clasmocitose, ocorre a morte celular.

Referências:

Stryer, L. Biochemistry. Ed. W H Freeman and Co. 4th ed. 1064p. 1995.

Suzuki, D. T. et al. Introdução à genética. Ed. Guanabara koogan. 6 ed. 856p. 1998

Telomerase: The Imortalizing Enzime: Update on Geron Corporation. [on line]

A GÉNETICA DA IMORTALIDADE, ( Nature Cell Biology, published on line, doi;10.1038/ncb846 (2002), EMBO J. August, 2002 [on line]

MOTA Jr, R – Papel da telomerase na senescência celular- Monografia de conclusão de curso de pós-graduação sensu latu – Saúde e Medicina Geriátrica. METROCAMP 2006.