Atualização

No início do Projeto Genoma Humano pensava-se que existiam 100 mil genes em nossos cromossomos, porém, ficou claro que não passam de cerca de 35 mil genes, parte dos quais já com função conhecida. Entendeu-se também que estes 35 mil genes codificam um número muito maior de proteínas, aproximadamente, 1 milhão, mais do que se inicialmente, imaginava.

Certamente, o estudo dessas proteínas, denominada proteômica, tem maior importância que o próprio genoma. Já sabemos que muitas dessas proteínas estão envolvidas em processos de proliferação e morte celular programada (apoptose), dois fenômenos biológicos normais mantidos sob rigido controle em nosso organismo.

A biologia do câncer tem mostrado quão importante é este controle, pois os tumores são resultados de um desequíbrio entre a proliferação (aumentada) e a morte celular (diminuída), desequilíbrio esse causado por agentes carcinogênicos ou por alterações genéticas que resultem em processos celulares anormais.

O estudo molecular do câncer tem fornecido importantes subsídios para a compreensão da biologia celular. Três grupos de genes (os oncogenes, os genes supressores de tumores e os genes de reparo do DNA) e as proteínas por eles codificadas, estão presentes nas células normais desempenhando importantes funções no controle do ciclo celular e da apotose. Algumas vezes esses genes ficam sem expressão biológica, porém, quando ocorre excesso de função - no caso dos oncogenes; ou diminuição da função - no caso dos genes supressores de tumores e dos genes reparadores do DNA, ocorre o desequilíbrio entre a proliferação celular e a apoptose, e surge os cânceres.

Veja ciclo celular e mitose.

Referências:

Venter JC, Adams MD, Myers EW et al. The sequence of the human genome. Science 2001;291:1304-1351.

Ponder BAJ. Cancer genetics. Nature 2001;411:336-341.

Resenha

Plaquetopenia significa número reduzido de plaquetas e plaquetopatias são plaquetas em numero normal, porém com alterações no seu funcionamento.

As plaquetas são elementos figurados do sangue responsáveis básicos pela hemostasia (para o sangramento) primária dos pequenos vasos da pele. As petéquias (lesões puntiformes de cor escura na pele, semelhante a picadas de insetos, veja imagens) são expressão dos transtornos ocasionados por deficiências de plaquetas, seja em número (plaquetopenia) ou funcional (plaquetopatia).

Estima-se que o número mínimo de plaquetas necessário para evitar sangramentos é de 50.000/mm3. Normalmente este número varia entre 150.000 e 300.000/mm3 de sangue.

Plaquetopenia ou trombocitopenia - Trata-se de uma situação em que ocorre uma diminuiçào do número de plaquetas circulantes no sangue periférico, que pode ser causada pelo desequilíbrio na produção e seu destruição, com predomínio deste último fator.

1. Plaquetopenia por déficit de produção das plaquetas - Vários mecanismos podem levar a redução da capacidade da medula óssea produzir as plaquetas (plaquetopoiese) dentre eles, o efeitos de drogas como o cloranfenicol (antibiótico), fenilbutazona (antiinflamatório) e tiazida (diurético). Outros fatores são: substituição por células tumorais metastáticas, como leucemia, carcinoma, ou células normais, como na mielofibrose (fibroblastos); fatores carenciais, como falta de ácido fólico ou vitamina B12; infecções virais; alcoolísmo crônico; gestação e finalmente condições congênitas.

2. Plaquetopenia por destruição exagerada de plaquetas - As plaquetas podem ser destruídas por mecanismos imunológicos ou, por processos inespecíficos, como seqüestração pelo baço (veja hiperesplenísmo) ou de infecções. Pode ocorrer consumo excessivo em casos graves de coagulação intravascular disseminada.

O tratamento e a evolução das plaquetopenias depende do diagnóstico do fator causal.

Referência:

Adura M, Douglas CR - Patofisiologia geral das plaquetas. In. Douglas CR Patofisiologia Geral Mecanismos da doença Robe Editorial, São Paulo, 2000 Cap 59 p1234-1259

Interpretação clínica

• Paciente de 60 anos, portador de hernia de disco lombar e artrose nos joelhos, fazendo uso crônico de acetominofen. Na última semana, tomou dose exagerada do medicamento e fêz uso de álcool de forma abusiva, segundo a familia. Durante a internação na enfermaria apresentou quadro confusional e sangramentos intestinal e urinário, que motivou a transferência para a unidade de terapia intensiva. O hemograma mostrou anemia e trombocitopenia. O perfil de coagulação (tempo e atividade de protombina, tempo de tromboplastina parcial) estava alterado. Os testes de função hepática: a bilirrubina e as enzimas hepáticas mostravam-se elevadas. As provas de função renal estão alteradas com creatinina elevada e uréia baixa*. A glicemia (gliconeogênese defeituosa) está baixa.

* lembre-se que o fígado é o único órgão capaz de sintetizar a uréia.

O quadro clínico e laboratorial sugere um episódio de insuficiência hepática aguda, se prestando para entendermos os aspectos metabólicos que causam o quadro e a função do citocromo P450.

Veja mais - Insuficiência hepática aguda

• Lesões hepáticas medicamentosas

Uma ocorrência que tem um grave efeito colateral sobre o metabolísmo do acetaminofen é o consumo associado de álcool, que é um indutor e substrato do citocromo P450 (CYP2E1). Normalmente, os níveis de CYP2E1 presentes são baixos em comparação a outras formas de P450, porém quando as pessoas tomam altas doses de acetominofen acabam tendo lesões hepáticas graves, principalmente, associado ao consumo de álcool, pelo mecanísmo citado acima. O grau de lesão hepática depende do espaçamento entre as doses e da quantidade de acetaminofen ingerido. O tempo entre a administração de acetaminofen e último consumo de álcool pode ser muito crítico no desenvolvimento da lesão hepática induzida por acetominofen.

Citocromo P450

A designação de uma proteína específica como citocromo P450 se originou de suas propriedades espectrais, antes que suas funções catalíticas fossem conhecidas. O termo citocromo P450 refere-se a uma familia de heme proteínas presentes em bactérias, fungos, insetos, plantas, peixes e mamíferos, que podem ser consideradas como oxigenases (enzimas que utilizam oxigênio) universais, devido à variedade de reações que catalizam e aos compostos estruturalmente diversos que servem de substratos.

Citocromos P450 metabolizam uma variedade de compostos lipofílico (com afinidade com os lipídeos) de origem endógena (do próprio corpo), como colesterol, hormônios esteróides e ácidos graxos, bem como compostos de origem exógena, como drogas, aditivos de alimentos, componentes de cigarros, pesticidas e produtos químicos que penetram no organismo pelas formas alimentares, inalação ou absorção pela pele.

As proteínas dos citocromos P450 são codificadas por uma superfamília gênica, que contém centenas de genes.

Esse grupo de proteínas tem um espectro de absorbância peculiar, com comprimento de onda entre 446 e 452 nm. Por um processo bioquímico, as vesículas do retículo endoplasmático liberam a hemeproteína reduzida que ligada ao gás monóxido de carbono (CO) produz um espectro de absorbância com pico em aproximadamente 450 nm; daí o nome P450.

O sistema citocromo P450 tem implicações importante na medicina estando envolvido e 5 funções: 1. conversão de produtos químicos em moléculas altamente reativas, que podem causar dano celular indesejado, com morte celular ou mutações neoplásicas; 2. inibição ou indução enzimática, que resulta em interações droga-droga e idiossincrasias; 3. inativação ou ativação de agentes terapêuticos; 4. produção de hormônios esteróides e 5. metabolísmo de ácidos graxos, prostaglandinas, leucotrienos e retinóides.

Citocromos P450 mitocondriais e de retículo endoplasmático são necessários para converter colesterol, na cortéx adrenal, em aldosterona (o mineralocorticóide responsável por regular o equilíbrio de sal e água) e cortisol (o glucocorticóide que regula o metabolísmo de proteínas, carbohidratos e lipídeos) , testosterona nos testículos, e estradiol nos ovários.

Conclusão: A insuficiência hepática aguda grave é conseqüente a disfunção do citocromo P450 (CYP2E1), pelo uso de altas doses de acetomenofen e do álcool. Como o uso desse medicamento é relativamente freqüente os médicos devem ficar atento a está possibilidade nefasta.

Referências:

Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE - The complex interation between ethanol and acetominophen. Clin Pharmacol Ther. 1996;60:241.

Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;vol.349: 474-485.

Bertolami MC. Mecanismos de hepatotoxicidade. Arq Bras Cardiol 2005;Vol:85 Sup V 25-27.

http://www.us-pharmacist.com/

Estima-se que cerca de 50.000 a 100.000 neurônios desaparecem a cada dia. Entretanto, as perdas neuronais podem ser compensadas através da formação de novas sinapses e progressão dos axônios mesmo no cérebro envelhecido.

Estas características de neuroplasticidade são fundamentais para os processos adaptativos que podem ocorrer no cérebro com envelhecimento. As alterações decorrentes das perdas neuronais ou alterações nas sinapses em determinadas áreas cerebrais podem interferir modificando os diversos fatores químicos relacionados à neurotransmissão.Os neurotransmissores (acetilcolina, dopamina, serotonina, noradrenalina e GABA) estão diminuídos de uma forma global e estão envolvidos em certas disfunções encontradas nos idosos, como a dificuldade de coordenação motora, distúrbios do sono e pequenos lapsos de memória.

Atualmente, temos excelentes métodos para estudar a morfologia cerebral. mas as funções ainda carecem de maior aperfeiçoamento. Os estudos na área do metabolísmo cerebral através da medicina nuclear poderão abrir importantes perpectivas para a melhor compreensão das alterações funcionais do cérebro.

No processo de envelhecimento pode existir uma lentificação da condução nervosa, no entanto, as informações são recuperadas, possibilitando ao idoso um desempenho cognitivo normal. Caso haja alguma alteração cognitiva, deve o médico que atende o indivíduo idoso, ter a sensibilidade de suspeitar de um quadro demencial, mesmo em suas fases iniciais, para que assim possam ser tomadas condutas mais adequadas, visando a preservação da capacidade funcional e da autonomia por mais tempo.

Estudos populacionais revelam que cerca de 40% dos idosos acima de 65 anos precisam de alguma ajuda para realizar tarefas do dia a dia, como, fazer compras, cuidar das finanças, limpar a casa. Uma parcela menor, mas significativa (10%), requer auxílio para realizar as tarefas básicas, como cuidar da própria higiene, alimentar-se e, até sentar e levantar de cadeiras ou camas.

Em relação à demência o padrão central é o prejuízo da memória. As demências podem ser causadas por uma série de doenças subjacentes, relacionadas às perdas neuronais e danos à estrutura cerebral. Além disso, pode-se observar prejuízo de pelo menos uma das seguintes capacidades de cognição: atenção, imaginação, compreensão, concentração, raciocínio, julgamento, afetividade, percepção, bem como se verifica afasia, apraxia, agnosia e perturbações nas funções de execução como, planejamento, organização, seqüência e abstração.

A incidência e a prevalência das demências aumentam exponencialmente com a idade, dobrando, aproximadamente, a cada 5,1 anos, a partir dos 60 anos de idade.

Por tornarem a pessoa progressivamente dependente, os transtornos demenciais podem provocar grande sofrimento, tanto para os pacientes quanto para seus familiares, que são obrigados a se reorganizarem para viabilizarem os cuidados à pessoa que adoece.

Em todo o mundo, a rede informal composta pela família, rede de amigos e por voluntários é a fonte primária da assistência aos idosos demenciados. Cerca de um quinto dos idosos dos países desenvolvidos recebe cuidados formais de natureza médica e social, porém, apenas a um terço desses cuidados são fornecidos em instituições, um sinal de que a manutenção dos idosos na comunidade e em suas casas ainda predomina. No Brasil, onde são poucas as alternativas de apoio formal são oferecidas, o amparo dado pela família e por outros membros da rede informal é de fundamental importância.

Deve-se ter em mente, a necessidade da sociedade de entender que o envelhecimento de sua população é uma questão que ultrapassa a esfera familiar e a responsabilidade individual, devendo alcançar o âmbito público.

Referência:

ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DE SAÚDE E ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE. Relatório sobre a saúde no mundo. Saúde mental: nova concepção, nova esperança. Genebra: Organização Mundial de Saúde, 2001.

Revisão

Colaborador : Ruy Barbosa Oliveira Neto *

* Biólogo e pós-graduando do curso Saúde e Medicina Geriátrica da Metrocamp

Funções dos sistemas de defesas do organismo - O sistema imunológico ou sistema imune é de grande eficiência no combate a microorganismos invasores. Mas não é só isso; ele também é responsável pela “limpeza” do organismo, ou seja, a retirada de células mortas, a renovação de determinadas estruturas, rejeição de enxertos, e memória imunológica. Também é ativo contra células alteradas, que diariamente surgem no nosso corpo, como resultado de mitoses anormais. Essas células, se não forem destruídas, podem dar origem a tumores.

Células do sistema imune são altamente organizadas como um exército. Cada tipo de célula age de acordo com sua função. Algumas são encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supressão (inibição), outras apresentam o “inimigo” ao exército do sistema imune, outras só atacam para matar, outras constroem substâncias que neutralizam os “inimigos” ou neutralizam substâncias liberadas pelos “inimigos”.

Formas de defesa - O nosso organismo possui mecanismos de defesa que podem ser diferenciados quanto a sua especificidade, ou seja, existem os inespecíficos que protegem o corpo de qualquer material ou microorganismo estranho, sem que este seja específico e os específicos contra o antígeno (”corpo estranho”).

RESPOSTA INESPECÍFICA

Primeira defesa: Barreiras naturais - O organismo possui barreiras naturais que são obviamente inespecíficas, como a da pele (queratina, lipídios e ácidos graxos), a saliva, o ácido clorídrico do estômago, o pH da vagina, a cera do ouvido externo, muco presente nas mucosas e no trato respiratório, cílios do epitélio respiratório, peristaltismo, flora normal, entre outros.

Segunda defesa: Barreira vasoativa e termogênica - Se as barreiras físicas, químicas e biológicas do corpo forem vencidas, o combate ao agente infeccioso entra em outra fase. Nos tecidos, existem células que liberam substâncias vasoativas, os mastócitos, células do tecido conjuntivo, originadas a partir de células mesenquimatosas (células de grande potência de diferenciação que dão origem às células do tecido conjuntivo). Possuem citoplasma rico em grânulos basófilos (coram-se por corantes básicos). Sua principal função é armazenar potentes mediadores químicos da inflamação, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotáxico – de atração- dos eosinófilos) e fatores quimiotáxicos (de atração) dos neutrófilos. Elas participam de reações alérgicas (de hipersensibilidade), atraindo os leucócitos até o local e proporcionando uma vasodilatação. Isso causa vermelhidão, inchaço, aumento da temperatura e dor, conjunto de alterações conhecido como inflamação.

A vasodilatação aumenta a temperatura no local inflamado, dificultando a proliferação de microrganismos e estimulando a migração de células de defesa. Algumas das substâncias liberadas no local da inflamação alcançam o centro termorregulador localizado no hipotálamo, originando a febre (elevação da temperatura corporal). Apesar do mal-estar e desconforto, a febre é um importante fator no combate às infecções, pois além de ser desfavorável para a sobrevivência dos microorganismos invasores, também estimula muitos dos mecanismos de defesa de nosso corpo.

Além dos mastócitos, também fazem parte do sistema imune as células do sistema mononuclear fagocitário, (SMF) antigamente conhecido por sistema retículo-endotelial e mastócitos. As primeiras são especializadas em fagocitose e apresentação do antígeno ao exército do sistema imune. São elas: macrófagos alveolares (nos pulmões), micróglia (no tecido nervoso), células de Kuppfer (no fígado) e macrófagos em geral.

Terceira defesa - Fase quimiotáxica. Por diapedese, neutrófilos e monócitos são atraídos até o local da inflamação, passando a englobar e destruir (fagocitose) os agentes invasores. A diapedese e a fagocitose fazem dos neutrófilos a linha de frente no combate às infecções.

Outras substâncias liberadas no local da infecção chegam pelos vasos sangüíneos até a medula óssea, estimulando a liberação de mais neutrófilos, que ficam aumentados durante a fase aguda da infecção. No plasma também existem proteínas de ação bactericida que ajudam os neutrófilos no combate à infecção. A inflamação determina o acúmulo de fibrina, que forma um envoltório ao redor do local, evitando a progressão da infecção.

Quarta defesa - Caso a resposta inflamatória não seja eficaz na contenção da infecção, o sistema imune passa a depender de mecanismos mais específicos e sofisticados, dos quais tomam parte vários tipos celulares, o que chamamos resposta imune específica.

RESPOSTA ESPECÍFICA

A resposta imune é um dos mais importantes mecanismos adaptativos, pois permite a sobrevivência em ambientes potencialmente lesivos. A batalha contra a infecção se processa em duas frentes: a imunidade humoral, mediada por anticorpos, e a imunidade celular, mediada por células.

Em função da inflamação, aumenta a drenagem de líquido e de materiais pelos vasos linfáticos e a chegada desses materiais aos gânglios linfáticos da região, onde existem muitos macrófagos (ver figura). Entre as células que normalmente são encontradas nos gânglios linfáticos destacam-se os linfócitos e as células apresentadoras de antígenos, que reconhecem substâncias estranhas ao corpo (macrófagos). Essas estimulam os linfócitos T4 ou auxiliadores a produzirem inúmeras substâncias capazes de estimular outros linfócitos T e outras importantes células de defesa. Essas substâncias são as interleucinas e os interferons.

Imunidade humoral - Algumas interleucinas estimulam os linfócitos B, que se transformam em plasmócitos, células produtoras de anticorpos (ou imunoglobulinas), proteínas presentes no plasma sangüíneo. A resposta dependente de anticorpos é chamada imunidade humoral. Os anticorpos apresentam diversos mecanismos de ação, dos quais podemos destacar como mais importantes: a) alguns anticorpos, quando se ligam à superfície de uma bactéria, têm capacidade própria de destruí-la. b) existem bactérias dotadas de cápsulas, que são capazes de escapar da fagocitose executada por neutrófilos e macrófagos. Entretanto, quando estão recobertas pelos anticorpos, passam a ser fagocitadas. c) os anticorpos que recobrem as mucosas, como as das vias aéreas e as do tubo digestório, podem impedir que os agentes infecciosos as atravessem.

A ligação entre o anticorpo e o antígeno tem elevada especificidade, ou seja, cada anticorpo se liga a um antígeno específico. A resposta humoral desencadeada contra um antígeno não é eficaz contra outro.

Em segunda exposição a um determinado antígeno, a produção de anticorpos é mais rápida e intensa, ao que chamamos resposta imune secundária.

Imunidade celular - Os anticorpos são bastante ativos contra patógenos extracelulares, como a maioria das bactérias. Parasitas intracelulares, como os vírus, oferecem maior dificuldade para serem destruídos e a ação dos anticorpos é menos eficaz. Nesses casos, as células de defesa (linfócitos T8 e linfócitos NK – Natural Killer, que possuem importante ação citotóxica) atacam e destroem as células que estão sendo parasitadas ou atacam os vírus no momento em que deixam as células parasitadas. Como o ataque às células infectadas é feito por outras células e não por anticorpos, chamamos imunidade celular. É desencadeada quando as interleucinas ativam os macrófagos, que aumentam sua capacidade fagocitária, além de gerar radicais livres com intensa ação destruidora sobre agentes infecciosos. Ao mesmo tempo em que aparecem células de memória da linhagem B, também algumas células da linhagem T adquirem “memória imunológica”, podendo desencadear uma resposta celular do tipo citotóxica com mais rapidez e intensidade.

Veja - Sistema imunológico e Envelhecimento do sistema imunológico

Bibliografia

Schultz RM e Liebman MN - Proteínas Parte II: Relações estrutura-função nas famílias de proteinas. Cap 9.2 Moléculas de anticorpo: A superfamilia da proteínas imunoglobulinas. In Devlin TM (Coord) Manual de Bioquímica com correlações clínicas. Editora Edgard Blücher, São Paulo,2003.p 324

Rini, JM Schultze-Gahmen U, Wilson IA - Structural evidence for induced fit as a mechanism for antibody-antigen recognition. Science 1992; 255:959.

Doan T, Melvolc R Waltenbaugh C - Imunologia Médica Essencial

Benjamini E, Sunshilne G, Coico R - Imunologia

Roitt I, Rabson A - Imunologia Básica