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26 - jul

Lisossomo – Qual seu papel celular?

Categoria(s): Avanços da Medicina, Biogeriatria, Biologia, Conceitos

Lisossomo – Qual seu papel celular?

 

Christian de Duve

 

LisossomaNascido no Reino Unido em 1917, filho de pais belgas ali refugiados durante a guerra, Christian de Duve estudou medicina e química na Bélgica. Recebeu o Prêmio Nobel em 1974, pela descoberta de dois tipos de organelas celulares: os peroxisomas, vesículas que contêm enzimas de detoxificação das células, e os lisossomas, cuja função é degradar as partículas que vêm do exterior da célula e reciclar as organelas e outros componentes celulares que já ultrapassaram o seu tempo de vida útil.

Lisossomos

LisossomoOs lisossomos têm como função a degradação de partículas advindas do meio extra-celular, assim como a reciclagem de outras organelas e componentes celulares envelhecidos. Seu objetivo é cumprido através da digestão intracelular controlada de macromoléculas (como, por exemplo, proteínas, ácidos nucléicos, polissacarídeos, e lipídios), catalisada por cerca de 50 enzimas hidroliticas, entre as quais se encontram proteases, nucleases, glicosidades, lipases, fosfolipases, fosfatases, e sulfatases. Todas essas enzimas possuem atividade ótima em pH ácido (aproximadamente 5,0) o qual é mantido com eficiência no interior do lisossomo. Em função disto, o conteúdo do citosol é duplamente protegido contra ataques do próprio sistema digestivo da célula, uma vez que a membrana do lisossomo mantém enzimas digestivas isoladas do citosol (essa função é exercida, aparentemente, pelos carboidratos que ficam associados à face interna da membrana), mas mesmo em caso de vazamento, essas enzimas terão sua ação inibida pelo pH citoplasmático (aproximadamente 7,2) causando dano reduzido à célula.

Fisiologia dos lisossomos

O Lisossomo é uma parte fundamental da célula. A formação do lisossomo representa a intersecção entre a via secretória (rede Trans-Golgi), através da qual as proteínas lisossomais são processadas, e a via endocítica, através da qual as moléculas extracelulares são adquiridas na membrana celular.

Vacúolo autofágico – Apoptose – Os lisossomos são parte importante na chamada morte celular programada (apoptose) onde parte das células ou as próprias células são “digeridas, e seu material é reaproveitado para novas células.

Vacúolo digestivo – Defesa celular – Durante a endocitose, materiais extracelulares são internalizados através de vesículas endocítosas revestidas por clatrina, que se desprendem da membrana plasmática e depois fundem com o endossomo precoce. Os componentes membranosos são então reciclados e o endossomo precoce gradualmente amadurece para um endossomo maduro que é o precursor do lisossomo. Uma das mudanças mais significativas desse amadurecimento é a queda do pH para aproximadamente 5,5, que desempenha um papel vital na entrega das hidrolases ácidas lisossomais pela rede Trans-Golgi ao endossomo maduro.

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07 - fev

Síndrome da fadiga crônica e a Mitocôndria

Categoria(s): Biogeriatria, Biologia, Fisioterapia, Nutrição

Mitocôndria e as doenças


As mitocôndrias são bactérias tipo Eubacterium que se estabeleceram dentro de células eucarióticas nucleadas primitivas e durante 1 bilhão de anos tiveram parte de seus gens incoporados ao genes nucleares da célula hospedeira. As rickettsias são seus os parentes mais próximos que ainda existem na natureza. As Rickettsias são bactérias parasitas intracelulares com um genoma de 1,1 pares de megabase que causam o tifo e a febre maculosa das montanhas rochosas.

As mitocôndrias são constituidas de compartimentos delimitados por membranas, um dentro do outro, separados por um espaço. A membrana interna delimita a matriz e a membrana extgerna fornece canais para a passagem de móleculas com menos de 5.000 D, necessárias para a síntese de ATP (adenosina trifosfato) nossa fonte energética.

A mitocôndria é o principal local da célula de conversão de energia em ATP, recebe intermediários químicos produtivamente energéticos de duas principais vias metabólicas: a glicose e a oxidação dos ácidos graxos. As duas vias alimentam o ciclo do ácido cítrico de reações que produzem energia na matriz mitocondrial. Existem 5 complexos protéicos na membrana mitocondrial os os elétrons perdem energia enquanto se movem ao longo da via de transporte.

  • Complexo I – NADH: ubiquinona oxidorredutase
  • Complexo  II – succinato: ubiquinona redutase
  • Complexo III – Citocromo bc1
  • Complexo IV – Citocromo oxidase
  • Complexo V – ATP sintetase

 

Veja o vídeo com a animação de todos os complexos atuando nas membranas mitocondriais

Como citamos acima as mitocôndrias são as nossas usinas energéticas, sem as quais nossas células não funcionam adequadamente. Cada célula do organismo contém inúmeras mitocôndrias, cada uma dessas organelas conte em seu interior cerca de 2 a 10 moléculas de DNA. Quando em uma mesma célula coexistirem DNA mitocondrial normal e anormal teremos um quadro denominado: Heteroplasma, porem se existir uma unanimidade nos danos mitocondriais desta célula, teremos um quadro denominado : Homoplasma. Esta última situação corresponde a maioria das mutações.

Estudos mostram que em tecidos envelhecidos normalmente aparecem pequenas quantidades de deleções do DNA mitocondrial. A deleção mais freqüentemente estudada no envelhecimento humano é a deleção de 4,9 Kb, denominada de deleção comum devido a sua prevalência na população de pacientes, porém outras deleções também podem se acumular durante o envelhecimento. Os mecanismos para o acúmulo dessas deleções no processo de envelhecimento ainda são desconhecidos, mas o mecanismo mais aceita é o de um erro no pareamento de bases durante a replicação do DNA mitocondrial. A lesão oxidativa desse DNA também aumenta com a idade, sugerindo que esses dois mecanismos possam estar associados nas deleções do envelhecimento.

A síndrome da fadiga crônica e a fibromialgia podem apresentar como uma de suas etiologias as mutações do DNA mitocondrial. Estas patologias apresentam desgastes físicos muito grandes devido à deficiência na produção e utilização de energia. Este fator pode contribuir para patologias neurovegetativas como Doença de Parkinson na idade avançada e Alzheimer.

Referência

MITOMAP
A human mitochondrial genome database

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23 - jan

Sono/vigilia – Despertar: Sistema hipocretina/orexina

Categoria(s): Biogeriatria, Biologia, Farmacologia e Farmácia, Neurologia geriátrica

Sono/vigilia – Despertar: Sistema hipocretina/orexina

As hipocretinas (Hcrts), também chamadas de orexinas, são dois neuropeptídeos secretados por alguns milhares de neurônios restritas ao hipotálamo lateral. Os peptídeos Hcrt se ligar a dois receptores localizados nos núcleos associados às diversas funções cognitivas e fisiológicas – mantêm o corpo desperto e tem importante atuação também no equilíbrio de energia. A evidência experimental tem demonstrado que os papéis fisiológicos das hipocretinas vão muito para além do seu papel inicial do consumo de alimentos e tem emergido como um sistema de chave nos domínios das perturbações do sono e da toxicodependência.

Pesquisas indicavam que a produção dessa substância era estimulada unicamente pelos açúcares – não só os presentes nos doces, mas também massas, pães e outros alimentos. Os estudos atuais mostram que os aminoácidos, que formam as proteínas – predominantes nos alimentos de origem animal – também estimulam e ativam os neurónios produtores de hipocretina/orexina. Assim, estes neurônios estão sob o controle de açúcares e proteínas simultaneamente.

A atividade no sistema hipocretina/orexina é regulada pelo equilíbrio de macronutrientes, em vez de simplesmente pelo valor calórico da dieta, sugerindo que o cérebro contém não só células que detectam a energia, mas também células que podem medir o equilíbrio da dieta. Outro fato interessante, visto nas pesquisas, é que, as refeições ricas em proteínas são mais eficazes que as ricas em açúcar para estimular as pessoas.

Três sub-divisões hipotalâmicas são importantes no ciclo sono-vigília: o hipotálamo anterior (núcleos gabaérgicos e núcleos supraquiasmáticos), o hipotálamo posterior (núcleo túbero-mamilar histaminérgico) e o hipotálamo lateral (sistema hipocretinas). O sistema gabaérgico inibitório do núcleo pré-óptico ventro-lateral (VLPO) do hipotálamo anterior é responsável pelo início e manutenção do sono NREM. Os neurônios supraquiasmáticos (NSQs) do hipotálamo anterior são responsáveis pelo ritmo circadiano do ciclo sono-vigília. Os núcleos aminérgicos, histaminérgicos, as hipocretinas e núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal apresentam-se ativos durante a vigília, inibindo o núcleo pré-óptico ventro-lateral, promovendo a vigília.

 Hipocretina na motivação para buscar recompensa em geral, e consumo de drogas – As hipocretinas atuam na mediação da excitação, especialmente quando um organismo deve responder a estressores inesperados e desafios ambientais, que servem para moldar comportamentos de sobrevivência. Este sistema normalmente envolvido na regulação dos estados de vigilância e hiperestimulação pode promover um estado patológico que desencadeia o desejo compulsivo e recaída de drogas procurando.

Como os neurônios do sistema hipocretina/orexina inervam várias regiões cerebrais de excitação, incluindo o locus coeruleus e o dorsal da rafe. Eles liberam o gatilho estímulos gratificante de dopamina das projeções mesolímbicos entre a área tegmental ventral e núcleo accumbens, por melhorar a sinalização nesta via. Um antagonista de orexina, que bloqueia estes sinais podem promover o sono (por redução da excitação) e, eventualmente, auxiliar no tratamento da dependência de drogas (por sinais de recompensa de amortecimento).
 
Projeções da hipocretina – Neurônios produtores de hipocretina são restritos ao hipotálamo lateral e faz projeção em todo o cérebro, em particular para as regiões do cérebro envolvidas na excitação estresse, e de recompensa do cérebro. córtex pré-frontal;  núcleo accumbens;  núcleo leito da estria terminal; amígdala;  área tegmental ventral;  núcleo da rafe; locus caeruleus; laterodorsal tegmento laterodorsal e tegmento pedunculopontino.
 
Os neurônios orexina inervam e excitar várias regiões cerebrais que a excitação da unidade e atenção, incluindo o locus coeruleus e o dorsal da rafe. Liberam o gatilho estímulos gratificante de dopamina das projeções mesolímbicos entre a área tegmental ventral e núcleo accumbens, e a hipocretina/orexina melhora a sinalização nesta via. Um antagonista de orexina, que bloqueia estes sinais podem promover o sono (por redução da excitação) e, eventualmente, auxiliar no tratamento da dependência de drogas (por sinais de recompensa de amortecimento).
 
Referências:

Pace-Schott EF, Hobson JA. The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat Rev Neurosci. 2002;3(9):591-605. 

Taheri S, Zeitzer J M, Mignot E. The role of hypocretins (orexins) in sleep regulation and narcolepsy. Annu Rev Neurosci. 2002;25:283-313.

Alóe F, Azevedo AP, Hasan R. Mecanismos do ciclo sono-vigília. Rev. Bras. Psiquiatr. vol.27 [on line]

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10 - out

Colesterol – Lipoproteínas

Categoria(s): Biogeriatria, Cardiogeriatria, Emergências, Enfermagem, Fisioterapia, Neurologia geriátrica

Colesterol – Lipoproteínas

Entendendo o assunto

Os principais compostos para a fisiologia humana são o colesterol, que é um álcool, os triglicérides e os fosfolípides que são gorduras. Para o transporte do colesterol pelo organísmo existe a necessidade da ligação deste com os lípides. Os lípides não são solúveis em meio aquoso, como o sangue; portanto, para que ocorra o transporte pela corrente sanguínea, necessita de uma estrutura especial conhecida como lipoproteína. As lipoproteínas são complexos esféricos cujos componentes internos são os triglicérides e o colesterol livre ou ligados a ácidos graxos e a parte externa é formada pelos fosfolípides e certas proteínas, denominadas apolipoproteínas. De acordo com a sua densidade, as lipoproteínas podem ser classificadas em: quilomicrons, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), de baixa densidade (LDL) e de alta densidade (HDL).

A partir de sua absorção no intestino delgado o colesterol até chegar o fígado depende fundamentalmente, para seu transporte, dos quilomicrons ricos em triglicérides e sintetizados pelas células intestinais. Os quilomicrons entram na circulação linfática e ganham a corrente sanguínea pelo ducto torácico, captando apoproteínas de outras lipoproteínas. Nos capilares, os quilomicrons sofrem ação da enzima lipase lipoprotéica (LLP), que retira os triglicérides, transformando-os em partículas menores, os quilomicrons remanecentes (R-Qµ), que são removidos da circulação por receptores localizados nas células hepáticas (hepatócitos), sendo então metabolizados pelo fígado.

Apolipoproteína (apo) – O componente protéico das lipoproteínas é denominado de apolipoproteína (apo). Estas apolipoproteínas são classificadas como: apo A (apoA-I, apoA-II e apoA-IV), apo B (apoB-100 e apoB-48), apo C (apoC-I, apoC-II,apoC-III) e apo E, e variam no tamanho e na composição química. A apoA-I é o principal componente da HDL e o seu gene está localizado no braço longo do cromossomo 11, junto com os genes da apoC-III e apoA-IV. Sua síntese é predominantemente hepática e intestinal. A apo B é o  principal componente da pratícula LDL. O gene da apoB está localizado no cromossomo 2, e codifica para duas diferentes espécies de apo B, apoB-100 e apoB-48. A apoB é sintetizada pelo fígado e pelo intestino.

Veja o vídeo produzido pela AstraZeneca sobre o colesterol bom (HDLc) e o perigoso (LDLc) e suas consequencias

O colesterol, assim como seus perigos e benefícios foi descoberto através de um estudo feito com esquimós da Groenlândia. Este inimigo invisível foi constatado devido às mudanças de hábitos dos esquimós. Os que migraram para as cidades tinham mais chances de desenvolver o colesterol LDL, que é o prejudicial à saúde. Os que permaneceram, tinham boa alimentação, por comerem carne de peixe de águas muito frias, não tinham doenças como infartos e derrames.

Referência:

Naval EM, Bydlowski SP – Biologia Molecular das Dislipidemias. Variação Genética das Apolipoproteínas. Arq Bras Cardiol.1996;67(6):411-417

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07 - out

Microbiota – Efeitos sobre os medicamentos

Categoria(s): Avanços da Medicina, Biogeriatria, Biologia, Farmacologia e Farmácia, Gastroenterologia, Nutrição

Microbiota – Efeitos sobre os medicamentos

O objetivo final da prática médica é a boa terapia por parte do médico e profissionais da área da saúde. O conhecimento de todas as etapas que o medicamento passa pelo organismo humano, assim como os fatores que interferem, é fundamental, ou seja o processo farmacocinético, que compreende a absorção, a circulação, a chegada aos locais afetados, o metabolismo e a eliminação do medicamento; e o processo farmacodinâmico ou mecanismo intrínseco de ação do medicamento.

Nos idosos, estes mecanismos têm aspectos peculiares, resultantes do envelhecimento dos diversos orgãos e sistemas, assim como alterações dos sistemas enzimáticos e variações na microbiota do intestino. Esta última tem sido associada com a modulação do fenótipo metabólico de cada ser humanos, com diferentes membros da microbiota intestinal exercendo diferentes graus de influência na presença de metabólitos diferentes. Essas diferenças inter e intra populacional da microbiota intestinal com consequentes diferenças nos metabolismos dos medicamentos foram sugeridas para explicar toxicidades diferentes de terapias comumente usadas.

A ilustração mostra o lumem intestinal e alguns dos principais microorganismo que compõe a microbiota humana.

Atualmente é bem aceito que a consideração de farmacogenética é essencial para a produção e administração de agentes terapêuticos. Com o nosso conhecimento crescente das funções e composição da microbiota, o conceito de farmacogenética deve ser expandida em farmacometabonomica, que incluem a contribuição de hospedeiros e da microbiota ao metabolismo de fármacos.

O recente reconhecimento da contribuição da microbiota intestinal para o metabolismo de compostos xenobióticos*, incluindo terapêutica, vai influenciar futuros estudos toxicológicos na indústria farmacêutica, bem como contribuir para o desenvolvimento da medicina personalizada.

Alimentos funcionais – Modificações dietéticas são geralmente sugeridas para fins preventivos e terapêuticos em uma ampla gama de condições. Por exemplo, tem-se observado que os compostos fenólicos têm a capacidade de reduzir ou reverter o desenvolvimento de alterações carcinogênicas na mucosa intestinal, oferecendo assim um profilático e, por vezes, um meio terapêutico contra carcinomas colorretais. No entanto, quando se avalia a eficácia de uma determinada intervenção na dieta, tais como uma dieta rica em compostos fenólicos, a eficácia da microbiota produzidos metabolitos do composto original tem de ser avaliada, juntamente com a eficácia do composto de origem em si. Russell et al.  demonstraram que o potencial anti-inflamatório dos metabolitos fenólicos é muitas vezes reduzida em comparação com os compostos originais. Consequentemente, a composição do indivíduo microbiota e sua capacidade de biotransformam compostos nutricionais com significado medicinal potencial deve ser considerado quando recomendando intervenções dietéticas.

Compostos alimentares – Além da contribuição da microbiota de metabolismo de fármacos administrados com fins terapêuticos, ela, também tem a capacidade de metabolizar certos compostos alimentares em formas activas metabolicamente que influenciam vários aspectos de saúde do hospedeiro. Por exemplo, as espécies de Bifidobacterium conjugam o ácido linoléico, que tem uma grande variedade de efeitos biológicos. Outro exemplo são os Oxalobacter formigenes que têm a capacidade de degradar os oxalatos na dieta, reduzindo a excreção urinária de oxalato de cálcio, o que provocou a sua utilização com sucesso, em ensaios clínicos, como uma opção terapêutica e profilática em nefrolitíase oxalato de cálcio e insuficiência renal associada.

Compostos tóxicos – Os “habitantes” do nosso intestino pode ser inestimável valor na prevenção de efeitos adversos após a exposição inadvertida do meio ambiente para os compostos tóxicos. Exemplo, a toxicidade da hidrazina, um composto altamente tóxico utilizado em uma variedade de processos industriais, é grandemente reduzida pela microbiota intestinal.

* xenobiótico – O xenobiótico é qualquer substância química ou molécula estranha ao sistema biológico, originada externamente, exemplo medicamentos, ou internamente a ele.

Referência:

Russell WR, Scobbie L, Chesson A, Richardson AJ, Stewart CS, Duncan SH, Drew JE, Duthie GG. Anti-inflammatory implications of the microbial transformation of dietary phenolic compounds. Nutr Cancer 60: 636–642, 2008.

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