25 - jul
  

Câncer e Angiogênese – Fatores pró-angiogênicos

Categoria(s): Angiologia Geriátrica, Avanços da Medicina, Biologia, Bioquímica, Câncer - Oncogeriatria, Inflamação




Câncer e Angiogênese

A angiogênese normal ocorre durante o período embrionário, porém é observada ao longo da vida adulta, em alguns eventos fisiológicos, assim como na reparação de feridas. Assim a angiogênese ou neovascularização definida quando ocorre o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de capilares pré-existentes.

A angiogênese constitui um complexo processo, que envolve mediadores solúveis, interações célula-célula e célula-matriz extracelular, bem como forças biomecânicas. Um dos mais importantes fatores pró-angiogênicos já identificados é o fator de crescimento do endotélio vascular (“vascular endothelial growth factor”, VEGF). O VEGF foi isolado pela primeira vez em 1983 como um potente fator indutor do aumento da permeabilidade vascular é 10.000 vezes mais potente que a histamina. Em 1989, identificou-se seu efeito mitótico sobre células do endotélio vascular e a molécula recebeu o nome de VEGF. Essas duas características (especificidade pelo endotélio vascular e grande potência) fazem do VEGF um fator pró-angiogênico muito importante na patogênese de doenças proliferativas.

O VEGF não é a única molécula cuja expressão está aumentada na angiogênese patológica, embora pareça ser a principal. Outras moléculas, como o fator de crescimento de fibroblasto (“basic fibroblast growth factor”, bFGF), as angiopoetinas, e os fatores de adesão relacionados à matriz extracelular também exercem um papel importante no balanço entre fatores pró- e antiangiogênicos.
O fator de crescimento de fibroblasto (bFGF) é um fator muito importante na angiogênese dos tumores

O VEGF é produzido por macrófagos, linfócitos T, células tumorais e o aumento na sua produção ocorre principalmente em condições de hipóxia, que é o principal indutor da produção de VEGF. Existem pelo menos 4 isoformas da molécula de VEGF biologicamente ativas em seres humanos, contendo 121, 165, 189 e 206 aminoácidos, e cada uma desempenha um papel diferente no processo de angiogênese.  O VEGF estimula a angiogênese direta e indiretamente. Além de ser um potente mitógeno de células endoteliais, o VEGF aumenta a expressão celular de metaloproteinases, degradando a matriz extracelular e facilitando a penetração dos neovasos no tecido, ao mesmo tempo em que diminui a expressão endotelial dos inibidores de metaloproteinases. O VEGF também possui efeito pró-inflamatório, neuroprotetor, e é um fator importante na estabilização e remodelação vasculares.

Angiopoetinas – As angiopoetinas são fatores de maturação e estabilização de neovasos e são altamente específicas para o endotélio vascular, assim como o VEGF. A angiopoetina 1 promove maturação dos neovasos induzidos pelo VEGF, enquanto a angiopoetina 2 aumenta a neovascularização estimulada pelo VEGF. Ambas angiopoetinas 1 e 2 estão presentes em membranas neovasculares.

Integrinas – A invasão e migração de células endoteliais através da matriz extracelular durante a angiogênese são modulados pelas integrinas, uma família de moléculas de adesão celular. As integrinas facilitam a migração através da interação com moléculas da matriz extracelular. Esse processo é potencializado pela secreção de enzimas proteolíticas chamadas metaloproteinases (MMPs) e é modulado por inibidores tissulares das MMPs (“tissue inhibitors of metalloproteinases”, TIMPs).

Resumidamente a  angiogenese compreende diversas etapas, que,  podem ser assim descritas: aumento da permeabilidade vascular e deposição de fibrina extravascular; desarranjo da parede vascular, com remoção dos pericitos; degradação da membrana basal e da matriz extracelular; migração da célula endotelial através da matriz extracelular remodelada; proliferação da célula endotelial; formação de estruturas tubulares; inibição da proliferação e migração da célula endotelial; reconstituição da membrana basal; maturação dos complexos juncionais; construção da parede vascular, através do recrutamento e diferenciação de células murais, pericitos e células de músculo liso; estabelecimento de fluxo sanguíneo no novo vaso.

Quando os mecanismos de controle falham, a angiogênese, seja excessiva ou deficiente, torna-se patológica, dando origem, então, as chamadas doenças angiogênese-dependentes. Entre as afecções onde se observa angiogênese insuficiente, podemos citar as úlceras cutâneas crônicas. Ou, as angiogêneses excessivas promovidas pelas metástases das neoplasias.

Todo o conhecimento adquirido sobre o mecanismo de angiogênese tem possibilitado o desenvolvimento de vários fármacos que atuam eficazmente em doenças como as proliferativas da retina, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, osteoartrites e cânceres invasivos e metastáticos.

Referências:

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Furcht LT. Editorial. Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors. Lab Invest 1986;55:505-509.
Folkman J Clinical Applications of Research on Angiogenesis. N Engl J. 1995, 333(26):1757-1763.
Fechine-Jamacaru, F.V.; Fechine-Jamacaru Jr, U.; Morais Filho, M.O. Modelo de angiogênese inflamatória em córnea de coelho induzida pela cauterização alcalina pontual. Acta Cir Bras, São Paulo, v (1), 2005.

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