Resenha

As alterações nos níveis circulantes dos esteróides sexuais não estão associadas somente com a função reprodutiva, mas resultam também em mudanças significativas no humor e numa variedade de comportamentos não reprodutivos, desde a função sensomotora até as funções de memória e aprendizado.
Receptores celulares de esteróides sexuais foram identificados em áreas específicas do cérebro: hipófise; hipotálamo; sistema límbico; locus coeruleus e córtex cerebral. Evidentemente, a natureza não distribuiria estes receptores se eles não exercessem ações específicas nestas áreas.

As áreas grísea periaquedutal e a tegmentar ventral estão relacionada com as manifestações comportamentais. A amigdala (também chamada de complexo amigdalóide é o “botão de disparo” das reações emocionais. O hipotálamo e o troncoencefálico respondem pelas manifestações fisiológicas.

Diante das ações estrogênicas sobre o SNC, podemos imaginar que o climatério, caracterizado pela falência progressiva da função ovariana, acarretará várias e, às vezes, profundas alterações, num espectro que vai desde depressão e diminuição da capacidade cognitiva até quadros que envolvemos reflexos sensomotores, o equilíbrio, o parkinsonismo e a demência senil do tipo Alzheimer.

Os neurônios deste sistema colinérgico são os que sofrem as primeiras e mais pronunciadas alterações degenerativas vistas no desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Um forte argumento em favor do papel dos estrogênios na expressão desta patologia pode ser inferido examinando-se a sua epidemiologia. A incidência da doença é maior em mulheres do que em homens (1,5 a 3 vezes maior) e atinge preferentemente mulheres acima de 65 anos. 

Também no SNC de vários mamíferos, os estrogênios podem ser formados intracelularmente, a partir dos androgênios circulantes, através da ação de um complexo enzimático conhecido como aromatases. Esta aromatização ocorre especificamente nos neurônios e esta atividade metabólica depende das condições hormonais, sendo influenciada por estímulos ambientais.

Mais recentemente, foi demonstrada uma nova via de biossíntese de esteróides, a partir do colesterol, nos oligodendrócitos e as substâncias assim produzidas foram denominadas neuro-esteróides. Acumulam-se no SNC, independentemente do suprimento pelas glândulas endócrinas periféricas. Graças a esta fonte, as concentrações de pregnenolona e dehidroepiandrosterona no cérebro são superiores aos níveis plasmáticos, contudo, o real significado, as implicações e aplicações clínicas ainda são desconhecidas. Estes achados abriram um vasto e fascinante campo de investigação que é a psiconeuroendocrinologia, que tem contribuído enormemente para a compreensão de inúmeras patologias, abrindo novas perspectivas terapêuticas.

ESTROGÊNIOS E SNC

Os estrogênios atuam nos neurônios por efeitos diretos e indutivos. Os efeitos diretos se fazem por via não genômica e ocorrem rapidamente. Por exemplo, os estrogênios alteram a atividade elétrica do hipotálamo, podendo afetar o limiar de convulsão, aumentando a excitabilidade neuronal. Devemos conhecer este fato ao prescrevermos estrogênios a portadoras de epilepsia. Os efeitos indutivos são de inicio retardado e duração prolongada. O mecanismo de ação ocorre pela indução do ácido ribonucléico (RNA) e síntese protéica por meio de mecanismos genômicos, via receptores hormonais, que, por sua vez, causam mudanças nos níveis de produtos genéticos específicos tais como enzimas sintetizadoras de neurotransmissores.

Os estrogênios possuem ações similares aos agentes antidepressivos sobre os neurotransmissores e seus receptores. Eles aumentam a disponibilidade da norepinefrina aumentando a sua liberação e inibindo a ação da MAO. As atividades adrenérgicas e serotonérgicas podem ser alteradas pelos estrogênios através da modulação da sensibilidade dos receptores. Estrogênios podem, também, potencializar o sistema dopaminérgico, através da dessensibilização dos receptores pré-sinápticos da dopamina e através do mecanismo de feed-back do GABA.

Catecolestrogênios, formados localmente no SNC pela hidroxilação dos carbonos 2 e 4 (C2 e C4) do estradiol, também podem atuar nos receptores noradrenérgicos, fornecendo assim uma avenida adicional para a atuação dos esteróides.

Existem trabalhos na literatura mostrando resultados altamente significativos de altas doses de estrogênios em pacientes severamente deprimidas que não responderam aos tratamentos convencionais como a eletroconvulsoterapia, antidepressivos e psicoterapia. Entretanto, nas doses convencionais, os estrogênios poderão aliviar sintomas psiquiátricos menores como a irritabilidade, alterações do humor de curta duração, crises de choro e sentimentos de tristeza que tipicamente aparecem no climatério. Contudo, não há razões para acreditar que estas doses de estrogênios terão efeito benéfico significativo em distúrbios do temperamento de magnitude clínica, porém existem evidências de que os estrogênios potencializam os efeitos de alguns antidepressivos, fazendo com que pacientes na pós-menopausa respondam a doses menores de antidepressivo. O corolário desta observação é: mulher na pós-menopausa, cuja depressão é refratária aos antidepressivos, pode-se beneficiar com a adição do estrogênio.

Em contraste com a atuação dos estrogênios sobre o SNC, os progestogênios apresentam potentes propriedades anestésicas. A administração de doses elevadas induzem sonolência, tonteira, e mesmo sono profundo. Enquanto os estrogênios diminuem a atividade da MAO no SNC, aumentando os níveis de serotonina, os progestogênios possuem ação inversa, resultando em concentrações mais baixas de serotonina, predispondo a comportamentos disfóricos e depressivos.

Os estrogênios não atuam sobre o SNC somente induzindo alterações bioquímicas sobre os neurotransmissores e enzimas. Correlacionado com o ciclo estral dos roedores, há uma dramática remodelação das estruturas neuronais hipotalâmicas, caracterizada por uma perda, seguida de regeneração destas estruturas.

A remoção mecânica da inervação aferente do núcleo arcuato hipotalâmico resulta na degeneração dos neurônios e na perda das sinapses desta estrutura. Na rata ooforectomizada, a administração de estrogênio estimula a arborização neuronal e restaura o número de sinapses a 75%. Esta rearborização dendrítica e recuperação das sinapses após o tratamento estrogênico é decorrente de um efeito trófico do estrogênio em regiões hormônio-sensíveis do cérebro.

A adição de estrogênio a culturas in vitro de neurônios diferenciados da amígdala e do hipotálamo prolongam as suas sobrevidas. Assim, os estrogênios podem atuar diretamente no neurônio, promovendo a sua sobrevida ou estimulando a produção neuronal de um fator neurotrófico.

Um destes fatores é o fator de crescimento neuronal (NGF), produzido por neurônios colinérgicos que originam-se nos núcleos do prosencéfalo basal. Estes núcleos são as principais fontes de inervação colinérgica do hipotálamo, hipocampo, sistema límbico e córtex cerebral.

Este sistema colinérgico está envolvido na maioria das funções da memória

Diante das ações estrogênicas sobre o SNC, podemos imaginar que o climatério, caracterizado pela falência progressiva da função ovariana, acarretará várias e, às vezes, profundas alterações, num espectro que vai desde depressão e diminuição da capacidade cognitiva até quadros que envolvemos reflexos sensomotores, o equilíbrio, o parkinsonismo e a demência senil do tipo Alzheimer.

veja mais - Menopausa e alterações neuroendócrinas 

Referências:

Fernandes CE, Pereira Filho AS - Climatério: Manual de Orientação Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasco).

Kaster S, Ungerleider LG - Mechanisms of visual attention in the human cortex. Annual Reviews of Neuroscience 2000,23:315-341.

Lent R - Cem Bilhões de Neurônios: Conceitos Fundamentais de Neurociência. São Paulo, Editora Atheneu 2001

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, et al Cap 24. Cognition. In LaMantia AS & McNamara JO - Neuroscience Sinauer Associates, Sunderland, EUA 1997,p.465-482.