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02 - nov

Diabetes Mellitus – Resistência à insulina

Categoria(s): Bioquímica, Conceitos, Endocrinologia geriátrica

Revisão

A resposta hormonal é o resultado composto de taxa secretória e sensibilidade celular. Para muitos hormônios, a ação é modulada através de retroalimentação hormonal (veja o exemplo do hormônio de crescimento). Com este desenho, a sensibilidade de um hormônio é proporcionada por receptores hormonais específicos em tecidos-alvo, bem como na glândula associada da alça de retroalimentação.

No caso da insulina, não há um circuito principal hipofisário ou hipotalâmico; os tecidos-alvo controlam a secreção diretamente pela determinação do nível de estímulos positivos e negativos. Portanto, as concentrações circulantes de substratos (principalmente glicose, mas também aminoácidos, ácidos graxos livres e corpos cetônicos), que resultam da ação da insulina sobre o metabolismo intermediário em diferentes tecidos, alimentam os sinais de volta à célula beta do pâncreas.

Síndrome de resistência à insulina

Desde a descrição de Revean em 1988, a Síndrome Metabólica teve inúmeras modificações que explicavam a sua fisiopatogenia, culminando com os coneitos atuais que o denominador da síndrome é representado pela resistência a insulina, que constitui o seu mecanismo fisiopatológico básico. A partir dai, o grupo consultor da OMS definiu a síndrome com os seguintes componentes: 1. Regulação alterada da glicose ou diabetes e/ou resistência à insulina; pressão arterial sistêmica elevada (maior que 140/90 mmHg) aumento dos triglicérides (acima de 150 mg/dL); obesidade central (relação cintura-quadril maior que 0,90 para os homens e 0,85 para as mulheres); microalbuminúria (excreção maior que 15 microgramas/minuto).

A prevalência da síndrome metabólica aumenta consideravelmente com a idade, variando de 6,7% (20 e 29 anos) até 43% (acima dos 60 anos). Quando se estuda uma população de alto risco, como o de familiares de indivíduos diabéticos, a prevalência chega próximo de 50% e, nos diabéticos a prevalência é superior a 80%.

Veja mais sobre síndrome metabólica

Fisiologia da insulina

A insulina exerce várias ações sobre muitos tipos de células, mas o principal sinal regulador para sua liberação é a concentração plasmática de glicose. Ou seja, quando existe muita glicose circulante ocorre uma sinalização para as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas, e, esta produz e libera insulina na circulação. Esta insulina, colocará a glicose no interior de todas as células do corpo, que necessitam de energia rapidamente, exceto o cérebro, que consome cerca de 80% da glicose utilizada em repouso no estado de jejum, mas a captação não é regulada pela insulina. Porém, o cérebro depende criticamente da manutenção dos níveis normais de glicose sangüínea. Quando os níveis de glicose caem, no sinal leva à diminuição da produção de insulina.

Transportadores de glicose (GLUTs) – A insulina exerce seus efeitos biológicos através da ligação a um receptor na superfície da célula alvo. O receptor de insulina é uma glicoproteína que consiste de duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta, que são parcialmente intracelulares. GLUT-1 está envolvido na captação de glicose basal e da glicose não mediada pela insulina em muitas células; GLUT-2 é importante na célula beta da ilhota, onde é um pré-requisito com a glicocinase, para a percepção da glicose; GLUT-3 está envolvido na captação não mediada pela insulina da glicose no cérebro; GLUT-4 é responsável pela captação de glicose estimulada pela insulina nos músculos e tecido adiposo.

Internalização – Após a ligação da insulina a seu receptor, o complexo insulina-receptor é internalizado através da invaginação pela membrana circulante para formar um “endossoma”. Os receptores são reciclados para a supefície celular, mas a insulina e degrada em lisossomas.

Produção de insulina – O mecanismo através do qual a glicose estimula a liberação de insulina envolve a entrada na célula beta do pâncreas via receptor GLUT-2, que está associado à enzima glicocinase. A fim de que a liberação de insulina ocorra, a glicose deve ser metabolizada no interior da célula beta, via glicólise, para produzir ATP. Isso faz com que ocorra o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao ATP, causando despolarização, o que leva, a um influxo de ions de cálcio, desencadeando a translocação dos glânulos e a exocitose. Os fármacos sulfoniluréias atuam de maneira similar no tratamento dos diabéticos.

Resistência à insulina - A resistência à insulina é definida como uma captação defeituosa de glicose face às concentrações elevadas de glicose e insulina no plasma dos pacientes.

A sensibilidade celular à insulina é determinada não apenas pelo número e afinidade dos receptores de insulina, mas também pelo estado funcional das vias de sinalização intracelulares que transduzem a ligação da insulina aos vários efetores (eg, transporte, fosforilação e oxidação de glicose, síntese de glicogênio, lipólise e troca de íons). Portanto, uma redução maciça no número de receptores de insulina ou a presença de altos títulos de auto-anticorpos circulantes antiinsulina ou anti-receptor de insulina, está associada com uma forma de resistência à insulina que é generalizada e extrema.

Freqüentemente, a resistência celular à glicose é causada por um mau funcionamento da maquinaria de transdução dos sinais. Os diversos efetores insulínicos são, pelo menos em parte, independentes entre si. Conseqüentemente, a resistência celular à insulina pode ser de qualquer grau e é geralmente incompleta, ou específica de uma determinada via.

A implicação fisiopatológica deste fenômeno é que, nos estados insulino-resistentes, qualquer anormalidade que se constatar que está associada a um metabolismo defeituoso de glicose (eg, dislipidemia, aumento da pressão arterial, hipercoagulação plaquetária ou alterações protrombóticas) pode teoricamente ser o resultado da própria resistência à insulina ou dos efeitos crônicos da hiperinsulinemia que a acompanha. É esta a origem da síndrome de resistência à insulina.

Ilhota de Langerhans

Ilhotas de Langerhans – As principais células componentes das ilhotas de Langerhans, no pâncreas, são as células beta (produtoras de insulina), as células alfa (produtoras de glucagon), as células gama (produtoras de somatostatina) e as células PP (produtoras do polipeptídeo pancreático). As células da ilhota interagem entre si através do contato direto e de seus produtos, ou seja, o glucagon estimula a secreção de insulina e a somatostatina inibe a insulina e a secreção de glucagon. A inervação parassimpática do nervo vago da ilhota estimula a liberação de glucagon.

Referências

Bonadonna RC, Saccomani MP, Seely L, et al.: Glucose transport in human skeletal muscle: the in vivo response to insulin. Diabetes 1993, 42:191–198.

Bonadonna RC, Del Prato S, Cobelli C, et al.: Transmembrane glucose transport in skeletal muscle of patients with non–insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1993, 92:486–492.

Camastra S, Bonora E, Del Prato S, et al.: Effect of obesity and insulin resistance on resting and glucose-induced thermogenesis in man. EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance). Int J Obes Relat Metab Disord 1999, 23(12):1307–1313.

Ferrannini E,Vichi S, Beck-Nielsen H, et al.: Insulin action and age. Diabetes 1996, 45:947–953.

Ferrannini E, Natali A, Bell P, et al.: Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997, 100:1166–1173.

Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al.: Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997, 30:1144–1149.

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