Resenha

Colaborador: Dr Roberto Khairalla*

* Médico Intensivista e Pós-graduando do Curso de Saúde e Medicina Geriátrica da Metrocamp

A Síndrome de Angústia Respiratória Aguda (ARDS ou SARA) é uma nova e mais apropriada denominação para a Síndrome de Angústia Respiratória do Adulto (também denominada SARA), pelo menos por 2 razões. Primeiro, porque a SARA foi denominada originalmente síndrome de angústia respiratória do adulto em função de suas similaridades com a RDS (Respiratory Distress Syndrome ou Membrana Hialina) a qual ocorre em crianças prematuras. Este termo provou ter sido um engano, fundamentalmente porque a patologia da SARA e da RDS/Membrana Hialina não são similares. A RDS/Membrana Hialina resulta de uma deficiência absoluta de falta de surfactante devido à imaturidade dos pneumócitos do tipo II, enquanto a fisiopatologia da SARA envolve inflamação neutrofílica aguda, com lesão secundária das células do epitélio e endotélio pulmonares. Em segundo lugar a SARA tem sido reconhecida em todas as faixas etárias, ocorrendo com igual prevalência em ambos os sexos.

A SARA ocorre por alteração na permeabilidade alvéolo-capilar com extravasamento de plasma para o interior dos alvéolos e formação de edema pulmonar não hidrostático.

Clinicamente se apresenta com quadro de intensa falta de ar (dispnéia) e diminuição da oxigenação (troca gasosa), necessitando de intervensão imediata com equipamentos ventilatórios. Os quadros de SARA sucedem com complicações de quadros graves de outras doenças. Sua incidência nas UTI é de 2 a 10% dos casos; ocorrendo 18 a 50% nos casos de septicemias; 20% a 24% nos Politransfundidos; 5% a 15% nos traumas;10% das pneumonias; 2% a 10% nas embolias gordurosas; e 7% nas Pancreatite.

Ao exame histológicos dos pulmões dos pacientes que faleceram de SARA encontramos: observam-se poucos alvéolos expandidos. Sua superfície está parcialmente revestida por membranas hialinas. O tecido pulmonar entre estes alvéolos é constituído por alvéolos atelectásicos, infiltrado inflamatório e septos interalveolares edemaciados,
congestão, edema intersticial ou alveolar, necrose do epitélio, aumento do número e neutrófilos nos capilares, microtrombos hialinos. Focos de atelectasia, hemorragia intra-alveolar, formação de membranas hialinas.
Metaplasia epitelial e hiperplasia dos pneumócitos do tipo II, com atipias celulares. Proliferação fibroblástica intersticial.
Em casos menos graves pode ocorrer restituição da integridade.

Fisiopatogênia

Após instalação do fator predisponente, circulação extracorpórea prolongada ou por reação à administração de produtos sanguíneos ocorrerá a liberação dos fatores mediadores da inflamação e a conseqüente alteração da permeabilidade da membrana alveolocapilar.

Precocemente, grande afluxo de neutrófilos para o território pulmonar e uma série de reações:

a) Liberação de proteases (colagenase e elastase) relacionadas diretamente com a agressão à membrana celular.

b) Liberação de radicais superóxidos pelos polimorfonucleares, que alteram a estrutura secundária de proteínas e lípides da membrana celular, levando à lesão tecidual.

c) A cicloxigenase e a lipoxigenase (liberadas pelos próprios neutrófilos) na presença de ácidos graxos livres resultantes da lesão das membranas produzem prostaglandinas e leucotrienos. Estes geram vasoconstrição e broncoconstrição. Os leucotrienos possuem também efeito quimiotático para neutrófilos (LTB-4) e alteram a permeabilidade da membrana alveolocapilar.

d) Os neutrófilos recrutados ao parênquima pulmonar são ativados e agregam-se a membrana do endotélio. Essa interação entre neutrófilo e membrana endotelial é fundamental para criar um ambiente em que radicais superóxidos e proteases, liberados pelo neutrófilo ativado, possam agir sem sofrer mediação por agentes normalmente presentes na corrente sanguínea. Essa interação é feita por moléculas de adesão, as selectinas, que são expressas na membrana, tanto no próprio neutrófilo (L-selectina) como na célula endotelial (E-selectina e P-selectina). A expressão das moléculas de adesão ocorre em resposta a um estímulo por citoquinas (como, por exemplo, fator de necrose tecidual), e facilita a agregação dos polimorfonucleares. Essa interação é feita por moléculas de adesão, as selectinas, que são expressas na membrana tanto do próprio neutrófilo (L-selectina) como na célula endotelial (E-selectina, P-selectina), em resposta ao estímulo por citoquinas (como, por exemplo, fator de necrose tumoral) ou mediadores da inflamação (como lipopolissacárides — LPS). Além das selectinas, a família das integrinas tem papel importante nesse mecanismo de adesão dos neutrófilos. Uma vez ativadas por mediadores como o TNF, passam a expressar receptores de superfície CD11/CD18, que reconhecem as moléculas de adesão intercelulares ICAM-1 e ICAM-2 expressas na superfície do endotélio. Essa interação protéica torna ainda mais forte a adesão, permitindo que a reação inflamatória prossiga localmente.

e) Os neutrófilos ativados liberam citoquinas como o fator de necrose tumoral e as interleucinas, principalmente IL-1, IL-4, IL-6 e IL-8, que têm papel determinante no desenvolvimento da SARA. Em resposta a esses mediadores, verifica-se aumento da atividade pró-coagulante, com deposição de fibrina, aumento da degradação e liberação de produtos de degradação da fibrina e dímero D. Esses fenômenos ocorrem em toda a área lesada, mas principalmente no lado alveolar da barreira, contribuindo para a formação da membrana hialina, que é a marca histológica da síndrome.

f) A presença de fibrina contribui para a inativação do surfactante. Serve de matriz e estímulo para a proliferação e a ativação de fibroblastos, responsáveis pela fibrose e pela reparação do tecido alveolar. Produtos de degradação da fibrina podem aumentar a permeabilidade vascular e a vasoconstrição, uma associação que favorece a formação de edema. Níveis elevados de dímero D e de atividade pró-coagulante no lavado broncoalveolar de pacientes de risco são marcadores do desenvolvimento da síndrome.

A ocorrência da síndrome em indivíduos depletados de neutrófilos mostra que, além do neutrófilo, dois efeitos têm papel destacado em seu desenvolvimento: os macrófagos e as plaquetas.

Os macrófagos, células residentes no território pulmonar, contam com um arsenal lesivo semelhante ao dos neutrófilos e produzem grande quantidade de fator de necrose tumoral. Essa citoquina é capaz de desencadear todo o processo da SARA.

As plaquetas, por sua vez, por meio de sua agregação intravascular e conseqüente formação de microtrombos, levam ao desequilíbrio na relação V/Q, que piora pela vasoconstrição secundária a liberação de prostaglandinas e serotonina. As plaquetas também estão envolvidas no processo de reparação que se segue a lesão do parênquima pulmonar, já que liberam grandes quantidades de PGDF, potente estimulante mitogênico para os fibroblastos.

Recentemente demonstrou-se a importância de um novo mediador da inflamação: o óxido nítrico. Liberado por endotélio, neutrófilos, macrófagos e plaquetas, participa diretamente da alteração da permeabilidade da membrana alveolocapilar.

Numa fase mais avançada, há uma certa organização do processo, com proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno, culminando com o estabelecimento de fibrose. A fibrose pulmonar depende não somente da presença de mitógenos, como o PGDF, como também de uma matriz apropriada, que resulta da coagulação intra-alveolar da fibrina extravasada do plasma, em função da alteração da permeabilidade da membrana alveolocapilar.

A superfície epitelial dos alvéolos apresenta intensa atividade anticoagulante determinada pela presença de ativadores do plasminogênio. A perda desses ativadores é um dos eventos iniciais na SARA.

A surfactante sofre interferência em sua ação pelos produtos de degradação da fibrina e tem sua produção alterada, por causa do comprometimento dos pneumócitos do tipo II.

Essas alterações causam anormalidades na função pulmonar. Há diminuição da complacência pulmonar e estabelecimento de insuficiência respiratória e hipoxêmica secundária a alterações na relação ventilação-perfusão, e ao estabelecimento de “shunt” venoarterial pulmonar secundário ao colapso alveolar. O broncospasmo, se presente, contribuirá para a intensificação dessas alterações.

Tratamento

1. Corticosteróides
Os efeitos potencialmente benéficos que os corticosteróides podem produzir evitando a lesão da membrana alvéolo-capilar são altamente atraentes. Usados em altas doses e precocemente, inibem a agregação dos granulócitos induzida pelo complemento, previnem o aumento da permeabilidade vascular induzida por edotoxina, dificultam a aderência dos polimorfonucleares ao endotélio da microcirculação, inibem a fosfolipase diminuindo a síntese de tromboxana e de outros
metabólitos do ácido araquidônico e inibem a produção de radicais tóxicos de oxigênio. Estudos multicêntricos mostraram que o uso de corticosteróides não previne o desenvolvimento da SARA, e que seu uso em altas doses pode provocar um
elevação da mortalidade por aumento na taxa de infecção. Portanto, o uso de altas doses de corticosteróides na SARA não está justificado. O uso de baixas doses de corticosteróides nas fases da SARA em que predomina a inflamação ainda é preconizado por alguns autores.Meduri et al mostraram que na fase fibroproliferativa da SARA (1 semana de história) o uso de metilprednisolona 2 mg/kg/dia pode levar a uma melhora da função pulomonar e da sobrevida destes pacientes.

2. Prostaglandina E1
As prostaglandinas E podem suprimir a quimiotaxia para os polimorfonucleares, a liberação de enzimas lisossomiais e a produção de radicais tóxicos de oxigênio devido provavelmente à elevação dos níveis intracelulares de AMP-cíclico. Quando administradas, atuam como um potente vasodilatador. Um estudo multicêntrico recente não mostrou uma melhora da sobrevida dos pacientes que receberam a droga.

3. Almitrina
O mecanismo de ação da droga não está completamente esclarecido, mas alguns estudos demonstraram uma melhor distribuição da ventilação alveolar em relação à perfusão. Teria o efeito benéfico teórico de melhorar as trocas gasosas,
contudo, pode aumentar a pressão na artéria pulmonar.

4. Surfactante
O uso clínico de surfactante exógeno no tratamento de recém-nascidos com doença da membrana hialina demonstram importantes benefícios na melhora da função pulmonar e na sobrevida dessas crianças. A utilização em adultos está fundamentada em evidências comprovando alterações no surfactante de pacientes com a síndrome. Os primeiros resultados são promissores, mostrando melhora na expansão pulmonar e manutenção de unidades alveolares abertas com melhor complacência pulmonar. Ainda existem dúvidas quanto à melhor forma de administração, quanto à antigenicidade do material instilado, quanto ao volume e dose a serem administrados. Um outro fator limitante será o alto preço do produto de origem bovina ou porcina

5. Pentoxifilina
A pentoxifilina, que tem sido testada no sentido de bloquear a atividade inflamatória sobre o endotélio, tem a propriedade de se opor ao processo inflamatório induzido pelas citocinas, diminuindo a aderência dos neutrófilos, a produção de radicais tóxicos de oxigênio, e a sua liberação dos grânulos intracitoplasmáticos.

Apresenta também uma série de efeitos hemorreológicos como aumento da flexibilidade das hemácias, redução da viscosidade e aumento do fluxo sangüíneo capilar. O mecanismo de ação proposto é o aumento do nível de AMP-cíclico intracelular associado à diminuição do cálcio livre ionizado. Interfere na reação inflamatória por diminuir a produção do fator de necrose tumoral (TNF) e por reduzir a ação tanto do TNF quanto da interleucina-1 sobre os fagócitos e também sobre outras células. Existem estudos experimentais promissores, porém o seu real valor no tratamento ou profilaxia ainda não foi estabelecido.

6. Óxido Nítrico
O óxido nítrico administrado sob a via inalatória em baixas concentrações é um vasodilatador pulmonar com uma meia-vida de apenas alguns segundos. Quando na circulação, é inativado rapidamente ao se ligar à hemoglobina. Suas vantagens são: 1. Produz vasodilatação exclusivamente pulmonar, sem qualquer vasodilatação periférica freqüentemente encontrada com os demais vasodilatadores pulmonares. 2. Ao contrário dos outros vasodilatadores pulmonares que pioram o
equilíbrio V/Q, o óxido nitrico, por vasodilatar somente as áreas do pulmão que estão sendo ventiladas, melhora a relação V/Q.

Estudos recentes multicêntricos tem mostrado que o óxido nítrico inalatório úm vasodilatador pulmonar seletivo diminuindo as pressões da artéria pulmonar em paceintes com hiertensão pulmonar associada a SARA porém não alteram o curso e a mortalidade da síndrome.

Alimentação enteral

Na SARA a alimentação enteral deve ser sempre tentada e considerada, como em muitas outras situações críticas, a melhor via de administração por prevenir sangramentos digestivos, diminuir as chances de translocação bacteriana, diminuir complicações pulmonares associadas à infusão de lipídios e menores chances de disfunções hepáticas. Uma porcentagem muito grande dos pacientes com SARA cursa Nutrição com diarréia, muitas vezes por edema de mucosa. A dieta enteral não deve ser suspensa por este motivo. Deve-se tentar seqüencialmente: infusão contínua gota a gota, diminuição da carga osmótica, uso moderado de antidiarréicos, uso de substâncias mais elementares como peptídeos e ácidos graxos de cadeia curta ou média.

Dietas ricas em lipídios devem ser estimuladas. Ofertas altas de carboidratos podem por ter um coeficiente respiratório maior, aumentar muito a produção de CO² e superar a capacidade de excreção pelo pulmão comprometido. Doentes dispnéicos ou em curso de desmame podem ser prejudicados por um início de dieta com sobrecarga calórica. Desta forma estimula-se a oferta da maior parte das calorias ser ofertada em forma de lípides. A infusão intravenosa de lipídios pode piorar a função pulmonar de doentes com SARA, principalmente naqueles com sepse associada e hipertensão pulmonar. Apesar de os efeitos serem reversíveis após poucas horas, aconselha-se a infusão lenta de lipídios durante 24 horas do dia. A sua infusão deve ser criteriosamente avaliada e até mesmo suspensa em pacientes sem reserva funcional,
por exemplo, num paciente necessitando de FIO² de 100% em que uma piora transitória pode ser muito perigosa.

Membranas hialinas. Num mesmo alvéolo podem coexistir as membranas hialinas e hiperplasia regenerativa dos pneumócitos II. Estes tomam aspecto de epitélio cúbico simples revestindo parcialmente a superfície alveolar.

Os pneumócitos II proliferam em resposta à lesão dos pneumócitos I. Devido ao estímulo regenerativo, alguns pneumócitos II são hipertróficos, com núcleos volumosos e nucléolos proeminentes. Estes sugerem síntese proteica ativa pela célula. Algumas mitoses são observadas.

Referências:

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