Resenha

O estudo Epidoso que acompanha idosos residentes na comunidade em São Paulo, mostrou que o total de casos de demência é 7,1%. E, utilizando-se critérios diagnósticos clínicos, 70% dos casos foram considerados doença de Alzheimer, 12% demência vascular e 3% demência mista. A prevalência aumentou com a idade e foi mais alta entre indivíduos com baixo nível educacional.

Considerando-se a alta prevalência da doença de Alzheimer (DA) em todo o mundo e seu péssimo prognóstico, inúmeras pesquisas têm sido desenvolvidas a fim de se conseguir novas alternativas terapêuticas.

Fisiopatogenia da DA

Embora com etiopatogenia ainda não completamente conhecida, sabe-se que o déficit cognitivo na DA decorre basicamente da deficiência do neurotransmissor acetilcolina, por sua vez decorrente da morte neuronal exacerbada em população de neurônios colinérgicos. Em vista disso, as pesquisas terapêuticas visão: aumentar a produção de acetilcolina com substâncias precursoras (colina, L-acetilcarnitina e a citicolina); drogas que inibissem a enzima de degradação da acetilcolina (Ex. donepezil, galantamina, tacrina, fisostigmina e o metrifonato).

Farmacologia

Precursores da acetilcolina - Assim, as primeiras tentativas de tratamento tinham como proposta, aumentar a produção de acetilcolina pelos neurônios sobreviventes, através da suplementação de colina, o que não produziu efeitos significativos. Outros precursores também foram utilizados, como a L-acetilcarnitina e a citicolina, porém com resultados pouco animadores, sugerindo que o problema não é a falta de precursores e sim a falta de atividade neuronal capaz de produzir acetilcolina.

Inibidores da acetil-colinesterase - Uma alternativa foi buscar drogas que inibissem a enzima de degradação da acetilcolina, a acetil-colinesterase (AchE), melhorando o aporte de acetilcolina na fenda sináptica. Atualmente, várias drogas estão disponíveis nesta linha de atuação, respaldadas por estudos clínicos controlados por placebo.

Inibidores da AChE (IAChE)

Os IAChE têm comprovada efetividade em estudos clínicos controlados por placebo, melhorando a cognição por critérios objetivos e subjetivos. Embora não revertam a progressão da doença, tendem a estabilizar o quadro cognitivo a médio prazo, diminuindo a velocidade das perdas, porém não contribuem para a cura da DA, que progride inevitavelmente. O período mínimo de tratamento com IAChE é de seis meses para a avaliação da resposta.Dependendo desta e da tolerância do paciente, o tratamento deve ser continuado, sendo que o efeito parece se manter por dois anos.

Os IAChE podem ser seletivos da AChE ou não seletivos e inibir também a butirilcolinesterase (BuChE), uma enzima que parece estar envolvida na patogênese da DA, cuja inibição pode apresentar benefícios clínicos adicionais.

Além da seletividade, essas drogas se diferenciam enquanto inibidores reversíveis, pseudo-irreversíveis e irreversíveis da AChE. Entre os IAChE seletivos temos o donepezil e a galantamina que são inibidores reversíveis. Entre os não seletivos temos a tacrina e a fisostigmina que são reversíveis e a rivastigmina que é pseudo-irreversível. Temos ainda o metrifonato, um inibidor não seletivo irreversível.

Tacrina - A primeira droga disponibilizada no mercado como IAChE foi a tacrina, que embora tenha demonstrado melhoras significativas da cognição em estudos clínicos controlados, mostrou efeitos adversos importantes, como a elevação de enzimas hepáticas (demandando controles periódicos de TGO e TGP), além de requerer várias tomadas ao dia.

A segunda geração de inibidores da acetilcolinesterase, mostrou ter bem menos toxicidade hepática e maior facilidade posológica. Os efeitos colaterais são, em geral, gastrointestinais, tipo náuseas, vômitos e diarréia, podendo também afetar o sono.

Donepezil - O donepezil, de vida média mais longa, é administrado em dose única diária de 5 mg, podendo chegar a 10 mg, se houver melhora do quadro cognitivo e o paciente não apresentar reações adversas.

Rivastigmina - A rivastigmina, de vida média mais curta, deve ser administrada em duas tomadas ao dia, iniciando-se com comprimidos de 1,5 mg (3 mg/dia). A cada duas semanas, a dose pode ser aumentada em 1,5 mg até uma dose máxima de 6 mg duas vezes ao dia. Há estudos mostrando que a rivastigmina, por inibir também a BuChE, pode ter benefícios adicionais em termos da lentificação da progressão da doença. Mais recentemente foi lançada a galantamina, que além de inibir a acetilcolinesterase, exerce uma modulação alostérica nos receptores nicotínicos pós-sinápticos, desta forma potencializando o efeito neurotransmissor. Deve ser tomada em duas doses diárias, iniciando com 8 mg e chegando a 24 mg ao dia.

Todas as drogas, no entanto, até o momento descritas com alguma eficácia, têm efeito a curto e médio prazo, já que não tratam o processo que leva a degeneração neuronal.

Tratamento preventivo

O tratamento preventivo da DA, almeja, uma droga que melhore o prognóstico da DA, é a preservação dos neurônios ainda existentes. Uma droga com potencial preventivo, se tomada em fases pré-clínicas. Algumas substâncias se têm mostrado promissoras como neuroprotetores, é o caso do alfa-tocoferol (vitamina E) em doses elevadas (até 2000 UI/dia), assim como a selegelina (inibidor da MAO-B), que também tem atividade antioxidante. A antioxidação, no caso da DA, atua neutralizando o processo de desgaste celular por estresse oxidativo, que leva, em última instância, à morte neuronal por apoptose (suicídio celular).

Outras vitaminas e fitoterápicos (por exemplo: Gingko-biloba), com efeito antioxidante, estão sendo estudados quanto ao potencial de neuroproteção.

O uso de antiinflamatórios não hormonais, assim como de estrogênio, parece proteger contra a DA, por razões ainda não totalmente esclarecidas.

Referências:

Brucki, S.M.D.; Bertolucci, P.H.F.; Okamoto, I.H.; Macedo, M.B.M.; Toniolo Neto, J.; Ramos, L.R. Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease. I. Aspectos epidemiológicos. Arquivos de Neuropsiquiatria 1994; 52 (sup.):pp.99.

Brucki, S. M. D. Curso clínico da Doença de Alzheimer. In: Forlenza, O. V & Caramelli, P. Neuropsiquiatria geriátrica, São Paulo, Atheneu, P.119-28, 2000.