Resenha

Para compreendermos como o DNA mitocondrial influência na ocorrência dessas manifestações, é essencial discutir o processo normal da cadeia respiratória.

A cadeia respiratória é composta de quatro complexos enzimáticos multipolipeptídicos: Complexo I (NADH-ubiquinona oxidorredutase), Complexo II (succinato-ubiquinona oxidorredutase), Complexo III (ubiquinol-citocromo c redutase) e Complexo IV (citocromo c oxidase), e dois carreadores de elétrons (ubiquinona e citocromo c).

A cadeia respiratória oxida elétrons do NADH ou FADH2 e utiliza a energia para bombear prótons para fora da matriz mitocondrial.

A cadeia respiratória mitocondrial normalmente libera pequenas quantidades de superóxidos e peróxido de hidrogênio (H2O2) através da auto-oxidação de uma ou mais espécies de flavina reduzidas, complexo ferro-enxofre e ubiquinona gerados por succinato, NADH e outras ubiquinonas que reduzem desidrogenases.

A lesão do genoma mitocondrial, causa mutações ou deleções dos produtos genéticos mitocondriais, levando a um aumento na concentração dos intermediários reduzidos da cadeia respiratória levando à formação de radicais livres através da sua auto-oxidação. Essa situação proporcionaria, um distúrbio no fluxo de elétrons na cadeia respiratória e provocaria um escape de elétrons, resultando em um aumento na geração de radicais livres. De acordo com os dados descritos, propôs-se um ciclo vicioso: lesão do DNAmitocondrial afetaria a função da cadeia respiratória, levando à geração de mais radicais livres que, por sua vez, provocariam lesão adicional ao DNAmitocondrial, incluindo deleções do DNAmitocondrial.

Em resumo, os caminhos pelos quais a produção de energia mitocondrial pode estar alterada seriam:
1. Alterações genéticas de DNA mitocondrial como por ex.: Depleção, mutações de ponto, duplicação, deleção simples e deleção múltipla;
2. Aumento de toxinas mitocondriais (radicais livres);
3. Insuficiência de antioxidantes mitocondriais ;
4. Insuficiência de enzimas e co-fatores necessários para facilitar o transporte de elétrons.

Pode-se dizer então, que essa lesão do DNA é conseqüência do uso de oxigênio e do aumento do estresse oxidativo.

Cada célula do organismo contém inúmeras mitocôndrias, cada uma dessas organelas conte em seu interior cerca de 2 a 10 moléculas de DNA. Quando em uma mesma célula coexistirem DNA mitocondrial normal e anormal teremos um quadro denominado: Heteroplasma, porem se existir uma unanimidade nos danas mitocondriais desta célula, teremos um quadro denominado : Homoplasma. Esta ultima situação corresponde a maioria das mutações.

Essa proporção entre as células determinará o fenótipo. As alterações no DNA mesmo que em locais diferentes pode acarretar fenótipos semelhantes, ou seja, demonstrar sintomas que acometam o sistema nervoso central e periférico, os diferentes órgãos e a musculatura de maneira geral.

A mutação do DNA mitocondrial tem sido associadas a várias síndromes clínicas desde oftalmoplegias até doenças multisistêmicas.

Os sintomas e disfunções relacionados à atividade mitocondrial inclui:
• Disfunções oculares (neuropatias ópticas e retinopatias);
• Disfunções hepáticas (hepatopatias);
• Disfunções renais (glomerulopatias);
• Disfunções pancreáticas (efeitos secundários dos diabetes mellitus);
• Disfunções auditivas (perda de audição sensorial);
• Fadiga;
• Fraqueza;
• Neuropatias;
• Disfunções cardíacos (cardiopatias com alteração na condução e cardiomiopatias);
• Disfunções do cólon;
• Disfunções do sistema nervoso central associado a ataxia, AVC, convulsões, cefaléias e demências.

Dois sinais típicos permitem identificar a doença mitocondrial: acidose lática e proliferação mitocondrial, com mitocôndrias gigantescas e cristais de proteína.

Essas manifestações são de extrema importância para garantir um bom e preciso diagnóstico e para que se possa traçar um tratamento vigoroso.

As manifestações clínicas são resultados da associação das mutações do DNA mitocondrial e de fatores epigenéticos como: uso de álcool, tabaco e alguns medicamentos.

Os déficits na produção de ATP podem contribuir para patologias neurovegetativas como Parkinson na idade avançada e Alzheimer.

Estudos mostram que em tecidos envelhecidos normalmente aparecem pequenas quantidades de deleções do DNA mitocondrial. A deleção mais freqüentemente estudada no envelhecimento humano é a deleção de 4,9 Kb, denominada de deleção comum devido a sua prevalência na população de pacientes, porém outras deleções também podem se acumular durante o envelhecimento.

Os mecanismos para o acúmulo dessas deleções no processo de envelhecimento ainda são desconhecidos, mas o mecanismo mais aceita é o de um erro no pareamento de bases durante a replicação do DNA mitocondrial. A lesão oxidativa desse DNA também aumenta com a idade, sugerindo que esses dois mecanismos possam estar associados nas deleções do envelhecimento.

A síndrome da fadiga crônica e a fibromialgia podem apresentar como uma de suas etiologias as mutações do DNA mitocondrial. Estas patologias apresentam desgastes físicos muito grandes devido à deficiência na produção e utilização de energia.

Leitura indicada

MITOMAP
A human mitochondrial genome database