Síndrome carcinóide

Tumores neuroendócrinos

Os tumores causadores da síndrome carcinóide são incluídos em um grupo maior de neoplasias, os carcinomas neuroendócrinos ou apudomas. Esses tumores apresentam, em comum, a capacidade de captação, metabolismo e produção de aminas e polipeptídeos biologicamente ativos, como serotonina, histamina, prostaglandina, bradicinina, calicreína e hormônios como o ACTH – hormônio adrenocorticofrófico.

Aspectos clínicos particulares da síndrome carcinóide

O quadro clínico na síndrome carcinóide resulta da interação das diversas substâncias secretadas e de seus respectivos metabólitos na circulação sistêmica. A síndrome clínica é infreqüente nos tumores de intestino anterior e posterior uma vez que raramente secretam serotonina. Em contrapartida, os carcinóides de intestino médio freqüentemente secretam níveis elevados de serotonina e manifestam a síndrome carcinóide clássica.O flushing é atribuído por alguns autores a taquicininas, embora não existam até o momento evidências diretas dessa relação causal. Alguns aspectos clínicos peculiares do flushing carcinóide podem sugerir o sítio primário do tumor, de intestino anterior é caracteristicamente cianótico, prolongado e acomete principalmente a face e o pescoço, enquanto no de intestino médio são características as máculas eritematosas, de curta duração. A diarréia, por sua vez, parece estar relacionada à presença de serotonina. O quadro cutâneo pelagróide decorre da deficiência secundária de niacina em virtude da utilização de até 60% do triptofano da dieta pelo tumor para síntese de serotonina (5-HT) e de seu metabólito urinário, o 5-HIIA. Os casos de esclerodermia associados ao tumor carcinóide apresentavam acometimento sacral e ausência do fenômeno de Raynaud.

As células dos tumores neuroendócrinos são capazes de sintetizar, armazenar, e às vezes, secretar aproximadamente 40 produtos pertencentes a diversas famílias moleculares: aminas biogênicas (HTP, 5-hidroxitriptofano, histamina, dopamina); peptídeos hormonais (ACTH, hormônio do crescimento, gastrina, glucagon, somatostatina, gonadotropina coriônica, calcitonina, peptídeo natriurético atrial, (ANP), cromograninas A/C, neurotensina, polipeptídico vasoativo intestinal, polipeptídio pancreático (PP)); taquicininas (neuropeptídeo K, calicreína) e algumas prostaglandinas (PGE). Como referimos acima: a ação combinada de várias destas substâncias pode resultar em quadros clínicos da síndrome carcinóide.

Veja alguns exemplos de tumores neuroendócrinos.

Tumores neuroendócrinos do PâncreasÂ

Tumores neuroendócrinos do Intestino Delgado

Tumores neuroendócrinos do Pulmão

C̢ncer de p̢ncreas РVIPoma

Tumor das ilhotas de Langerhans

VIPomas são tumores neuroendócrinos que secretam polipeptídeo intestinal vasoactivo (vasoactive intestinal polypeptide – VIP) de forma autônoma. VIPomas podem surgir a partir do pâncreas, em 90% dos casos, mas também ser encontrados no tecido periganglionar ou em outros locais, incluindo o cólon, brônquios, glândulas supra-renais e fígao, especialmente em crianças.

Cêrca de 60-80% de VIPomas são neoplasias malignas e já apresenta-se metastizado no momento do diagnóstico. As metástase ocorre mais freqüentemente no fígado.

Sintomatologia

Os sintomas do VIPoma foram descritos em 1958, como uma síndrome de diarréia aquosa, hipocalemia e acloridria ( watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria – WDHA). O início da vipoma é insidioso. O sintoma predominante é a diarréia profusa apesar de jejum A diarréia pode ser episódica inicialmente, mas torna-se contínuo, como na progressão do tumor. Os sintomas podem persistir por anos antes que o diagnóstico seja estabelecido. Os volumes de fezes são significativos, atingindo mais de 3 litros por dia em 70% dos casos. As fezes são geralmente sem cheiro e com cor de chá, sem sangue ou muco.

A perda de água, sódio, cloreto e pode conduzir a depleção de volume, desidratação e exaustão entre os pacientes que são incapazes de substituir as perdas de fluido e electrólito. Perda de peso e até mesmo insuficiência renal têm sido relatados em alguns pacientes.

Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP) – tem um peso molecular de 3381, consiste em 28 aminoácidos, e pertence à família da secretina-glucagon. O gene VIP está localizado no cromossoma 6. VIP é normalmente expresso no sistema nervoso central e nos neurônios dos tratos respiratório, gastrointestinal e urogenital, onde funciona como um neurotransmissor.

O VIP regula a síntese, secreção e ação de outros hormônios neuroendócrinos, e também regula as citocinas e quimiocinas. VIP é um potente estimulador da produção intestinal da Adenosina Monofosfato cíclico (AMPc), o que leva à secreção de maciça de água e electrólitos (principalmente de potássio). VIP assemelha a secretina, o que estimula a secreção de sucos pancreáticos alcalinos. No estômago, o VIP inibe histamina e a secreção do ácido clorídico estimulada por pentagastrina. Como glucagon, VIP estimula a lipólise e glicogenólise e tem um efeito inotrópico do miocárdio. Ele também tem propriedades anti-inflamatórias e modula o sistema imune.

Diagnóstico

TC consegue identificar o tumor primário, na maioria dos casos. Ele também auxilia na inclusão ou exclusão de metástase hepática.

Tratamento

O tratamento inicial para vipoma visa corrigir o volume líquido, eletrólitos, o equilíbrio ácido-base com o uso de soro fisiológico intravenoso, cloreto de potássio, e, se tiver acidose, bicarbonato de sódio. Em muitos casos, estas alterações são pronunciadas e o paciente nescessita de internação.

O tratamento do tumor depende da extensão da lesão e estadiamento do tumor. Sendo indicado, tratamento cirúrgico, quimioterapia e radioterapia. O uso de octreotida radiomarcado para o tratamento de radiação para vipoma alvo baseia-se na afinidade de octreotida para os receptores da somatostatina das células do vipoma.

C̢ncer de p̢ncreas РGastrinoma

Tumor das ilhotas de Langerhans

O corte histólico de um pâncreas normal (abaixo), corado pela hematoxilina-eosina (HE), mostra a região avermelhada os ácinos do pâncreas exócrino e na parte mais clara as ilhotas de Langerhans do pâncreas endócrino (produtora de insulina e glucagon). A imagem ao lado mostra o corte histólico de um insulinoma.

Qual a impressão diagnóstica e como tratar?

A síndrome de Zollinger-Ellison pode ser apresentar com ulcerações que ocorrem em decorrência de hiperacidez provocada por tumores secretores de gastrina. Os tumores se localizam principalmente no pâncreas e parede duodenal. Pacientes com a síndrome têm em geral úlceras duodenais de difícil tratamento e diarréia.

Síndrome de má absorção – Na síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma) em decorrência da hipersecreção gástrica, instala-se pH duodenal ácido abaixo das condições ótimas de ação das enzimas, em especial da lipase pancreática, podendo surgir má absorção, pela inativação da mesma.

Diagnóstico – A confirmação diagnóstica é feita pela concentração elevada de gastrina sérica, que aumenta com administração de secretina. Enquanto tratamento definitivo está sendo planejado, omeprazol em altas doses pode controlar os sintomas.

A localização do tumor pode ser feita pela ultrassonografia endoscópica, tomografia computadorizada ou cintigrafia com receptor de somatostatina.

Os pacientes cujos tumores não podem ser removidos cirurgicamente necessitarão do uso continuado de IBPs para previnir o surgimento de lesões e cicatriza as já existentes, mas podem ser necessárias doses diárias elevadas de até 120mg de omeprazol.

A presença de metástases hepáticas é o principal fator prognóstico, sendo a ressecção indicada nos casos de lesões isoladas. A sobrevida nos pacientes livres de metástases é superior a 80% em 15 anos.

Tumores Neuroendócrinos

Gastrinomas, insulinomas, glucagonomas, somastostatinomas e VIPomas são tumores raros secretantes de hormônios que podem ocorrer no pâncreas endócrino. Eles podem ser benignos ou malignos, e o curso clínico pode ser o fator diferenciador. Freqüentemente se apresentam com as seqüelas sistêmicas do produto do hormônio secretado. Se o tumor é localizado, ressecção cirúrgica é curativa. Porém, a quimioterapia e octreotida para inibir os efeitos hormonais são geralmente necessários como terapia paliativa.

Referências:

Jensen RT, Gibril F, Termanini B – Definition of the role of somatotatin receptor scintigraphy in gastrointestinal neuroendocrine tumor localization. Yale j Biol Med. 1997;70:481-500.

Yu F, Venzon DJ, Serrano J et al – Prospective study of the clinical course, prognóstic factors, causes of death, and survival in patients with long-standing Zollinger-Ellison syndrome. J Clin Oncol. 1999;17:615-630.

Norton J. Surgery to cure Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med 1999; 341:635

C̢ncer de p̢ncreas РInsulinoma

Tumor das ilhotas de Langerhans

Â

 O corte histólico de um pâncreas normal (abaixo), corado pela hematoxilina-eosina (HE), mostra a região avermelhada os ácinos do pâncreas exócrino e na parte mais clara as ilhotas de Langerhans do pâncreas endócrino (produtora de insulina e glucagon). A imagem ao lado mostra o corte histólico de um insulinoma.

Os tumores das ilhotas de Langherans podem ocorrer em qualquer região do pâncreas e podem ser únicas ou múltiplas. Os dois carcinomas pancreáticos de células das ilhotas mais comuns são insulinomas e gastrinomas.

Sintomatologia

Desde as primeiras descrições da doença, em 1902, até os trabalhos mais recentes, chamam a atenção os sintomas neuropsiquiátricos, bem como a inespecificidade dos sintomas gastrointestinais. Muitas vezes os pacientes portadores de insulinoma, antes de terem diagnosticada a doença neuroendócrina, haviam sido submetidos a tratamento neuropsiquiátrico. O marco histórico no diagnóstico desta doença é a descrição da tríade de Whipple (descrita em 1935), caracterizada por sintomas neuroglicopênicos, hipoglicemia inferior a 50 mg/dL e reversão dos sintomas com a administração de glicose.

Tumores Neuroendócrinos

Gastrinomas, insulinomas, glucagonomas, somastostatinomas e VIPomas são tumores raros secretantes de hormônios que podem ocorrer no pâncreas endócrino. Eles podem ser benignos ou malignos, e o curso clínico pode ser o fator diferenciador. Freqüentemente se apresentam com as seqüelas sistêmicas do produto do hormônio secretado. Se o tumor é localizado, ressecção cirúrgica é curativa. Porém, a quimioterapia e octreotida para inibir os efeitos hormonais são geralmente necessários como terapia paliativa.

Referências:

Stark DD, Moss AA, Goldberg HI, Deveney CW, Way L. Computed tomography and nuclear magnetic resonance imaging of pancreatic islet cell tumors. Surgery 1983;94:1024-7.

Yau Lo Ch, Lam KY, Kung AWC, Lam KSLL, Tung PHM, Fan ST. Pancreatic insulinomas. A 15 year experience. Arch Surg 1997;132:926-30.

Menegaux F, Schmitt G, Mercadier M et al – Pancreatic Insulinomas. Am J Surg 1992; 165: 243-8.

C̢ncer de p̢ncreas РGlucagonoma

Tumor das ilhotas de Langerhans

O glucagonoma é um tumor neuroendócrino raro que causa a produção excessiva de hormônio glucagon pelas células alfa das ilhotas de Langherans. Além da superprodução de glucagon, observa-se nesta patologia a presença de aumento dos níveis de glicose sanguínea, devido à ativação de processos anabólicos e catabólicos, incluindo os processos de gliconeogênese e lipólise, respectivamente. Também ocorre um aumento de lipídios na corrente sanguínea, em consequência da lipólise (quebra de gordura). Em resultado à alta produção de glucagon, ocorre diminuição dos níveis de aminoácidos sanguíneos, anemia, diarréia e perda de peso.

Sintomas

O excesso de glucagon produz uma aumento exagerado de glicose no sangue causando sintomas semelhantes aos do diabetes mellitus descompensado, ou seja: hiperglicemia, intolerância à glicose (o organismo tem dificuldade em quebrar os açúcares), sede excessiva, micção freqüente e volumosa, boca inflamada e seca, língua saburrosa, diarréia, perda de peso não intencional, erupção cutânea no abdômen, rosto, nádegas, pés. O diagnóstico pode ser suspeitado pelo nível alto de glicemia, e confirmado com ressonância magnética do pâncreas. Na maioria dos casos, o câncer já se espalhou para o fígado, quando é feito o diagnóstico.

O tumor secretor de glucagon pelas células alfa pancreáticas podem ser associados com eritema necrolítico migratório, diarréia, diabetes, glossite. perda de peso, má absorção, e anemia.

Tratamento

A cirurgia para remover o tumor é o tratamento preferido, pois este tipo de tumor, geralmente, não responde bem à quimioterapia. Se o tumor está localizado apenas no pâncreas e a cirurgia para removê-lo é bem-sucedida, os pacientes têm uma sobrevida de 85%, em 5 anos.

Referência:
Dal Coleto, Cassio C. et al. Eritema necrolítico migratório associado à síndrome glucagonoma: descrição de um caso. Rev. Hosp. Clin. [online]. 2001, vol.56, n.6, pp. 183-188.